白桦脂醇与白桦脂酸三唑衍生物的合成、细胞毒性以及白桦酰胺重排反应的研究

摘要

白桦脂醇与白桦脂酸属于五环三萜类化合物，广泛存在多种植物中。随着研究的不断深入，白桦脂醇、白桦脂酸及其衍生物被发现有多种生物药理活性，如抗-HV、抗癌、抗病毒、抗炎症、抗氧化等。由于白桦脂醇与白桦脂酸溶解度小，在生物体内利用度低，因此对白桦脂醇和白桦脂酸做结构修饰具有重要意义。本文在天然白桦脂酸纯化、白桦脂醇与白桦脂酸结构修饰、和白桦脂酸衍生物进行了相关研究，主要工作如下:
　　1.综述了最近几年报道的白桦脂醇与白桦脂酸衍生物的合成方法，这些衍生物化学活性和生物活性均有良好表现。
　　2.从白桦脂醇提取工艺的废弃物中简单、高效分离得到纯度较高的白桦脂酸，并根据白桦脂酸在各种溶剂的溶解度拟合曲线筛选出最佳的重结晶溶剂，成功得到高纯度天然白桦脂酸(＞98％)。
　　3.以白桦脂醇与白桦脂酸为原料，设计了一系列的C-30白桦脂醇与白桦脂酸三唑衍生物的合成路线。通过大量实验得到最佳的点击反应条件，一步法高收率得到白桦系列三唑衍生物，核磁结果证实合成得到的化合物是我们目标产物。我们对这些衍生物做了白血病HL-60细胞体外毒性测试，测试结果表明C-30白桦脂酸三唑衍生物具有良好的生物活性，其中化合物3-1b表现出最佳生物活性，IC50值为1.3μmol/L，几乎为白桦脂酸(11.5μmol/L)活性的九倍。这为白桦脂酸衍生物的设计和研究提供实验基础，并对以后的活性药物筛选有重要参考价值。
　　4.对3-乙酰基白桦酰胺重排反应做了系统研究。研究发现在10％的TFA二氯乙烷溶液中，3-乙酰基白桦酰胺衍生物在80℃下可定量重排为C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物，该类衍生物此前未有报道。我们考察了不同取代基团对该重排反应的适应性，研究结果发现伯胺类白桦酰胺都可以定量重排为C-28亚胺取代白桦脂醇异构体。此外，我们对该重排反应的机理进行了初步探讨，最后通过核磁和单晶衍射确认了产物的结构。该重排反应为白桦系列衍生物的拓展提供新的思路。

目录

声明

致谢

摘要

第一章 绪论

1．1 白桦脂醇与白桦脂酸概述

1．2 白桦脂醇与白桦脂酸衍生物的设计与合成及其生物活性

1．2．1 白桦脂醇(1)与白桦脂酸(2)在A环上的结构修饰

1．2．2 白桦脂醇与白桦脂酸在C-3和C-28位上的结构修饰

1．2．3 白桦脂醇与白桦脂酸与药物偶联

1．2．4 端炔导入白桦脂醇与白桦脂酸

1．2．5 白桦脂醇与白桦脂酸在E环上做结构修饰

1．2．6 白桦脂醇与白桦脂酸在C-30位做结构修饰

1．3 本论文的立题

参考文献

第二章 白桦树皮中白桦脂酸分离纯化和结晶溶剂的选择

2．1 白桦脂酸的来源

2．1．1 直接从植物中提取

2．1．2 由白桦脂醇为原料半合成制备白桦脂酸

2．1．3 通过微生物制取白桦脂酸

2．2 试剂与仪器

2．3 白桦树皮中白桦脂酸的分离纯化

2．3．1 白桦脂酸分离纯化小试

2．3．2 白桦脂酸分离纯化放大

2．4 白桦脂酸结晶溶剂的选择

2．4．1 白桦脂酸在四氢呋喃+水体系中溶解度的测定

2．4．2 结果与讨论

2．4．3 白桦脂酸溶解度的模型关联

2．4．4 白桦脂酸重结晶溶剂的筛选

2．5 本章小结

参考文献

第三章 白桦脂醇与白桦脂酸C-30三唑衍生物的合成与活性研究

3．1 研究背景

3．2 试剂和仪器

3．3 白桦脂醇C-30三唑衍生物的设计与合成

3．4 30-三唑取代白桦脂醇衍生物合成研究

3．4．1 3-乙酰基-30-三唑取代白桦脂醇衍生物合成机理

3．4．2 点击反应条件的优化

3．4．3 30-三唑取代白桦脂醇衍生物的合成(2-5a~5f)

3．5 白桦脂酸C-30三唑衍生物的设计与合成

3．5．1 30-溴代白桦脂酸(3-1)的合成

3．5．2 30-三唑取代白桦脂酸衍生物(3-2a~2f)的合成

3．6 C-30白桦脂醇与白桦脂酸三唑衍生物结构鉴定

3．6．1 化合物2-4a和3-1a的结构鉴定

3．6．2 C-30白桦脂醇与白桦脂酸三唑衍生物结构的表征

3．7 白桦脂醇与白桦脂酸C-30三唑衍生物的抗肿瘤活性研究

3．7．1 实验材料

3．7．2 操作步骤

3．7．3 结果与讨论

3．8 本章小结

参考文献

第四章 C-28白桦酰胺衍生物重排反应研究

4．1 研究背景

4．2 反应条件的优化

4．3 反应底物的拓展

4．4 反应机理的研究

4．5 C-28亚胺取代白桦脂醇衍生物结构鉴定

4．6 实验部分

4．6．1 路线的设计

4．6．2 试剂和仪器

4．6．3 3-乙酰基白桦脂酸的合成

4．6．4 3-乙酰基，28-白桦酰胺衍生物的合成

4．6．5 化合物4-2g单晶的培养

4．6．6 中间体和产物结构的表征

4．7 本章小结

参考文献

第五章 总结与展望

5．1 总结

5．2 展望

附录

博士期间取得的科研成果