延胡索提取物在小鼠体内的药代动力学研究

摘要

延胡索具有悠久的药用历史，具有活血，行气，止痛的功能。生物碱是其主要的活性成分，除镇痛外，还具有抗抑郁、抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗氧化等多种药理作用。许多含延胡索的制剂在临床上已被用于治疗头痛、冠心病、胃肠炎、胃溃疡等多种疾病，对其活性成分在体内的血药浓度和组织分布测定有利于药物的合理使用。本研究建立了快速、灵敏、可同时定量14种生物碱——1个阿朴啡类:氧化海罂粟碱(OXO)，1个原阿片碱类:原阿片碱(PRO)，5个叔胺碱类:延胡索甲素(COR)、延胡索乙素(THP)、四氢小檗碱(4H-BER)、四氢非洲防己胺(4H-COL)、四氢黄连碱(4H-COP)和7个季铵碱类:非洲防己碱(COL)、巴马汀(PAL)、小檗碱(BER)、表小檗碱(EPI)、黄连碱(COP)、药根碱(JAR)、去氢延胡索甲素(DH-COR)的生物样品HPLC-MS/MS分析方法，并应用该方法对经口服给予延胡索提取物后14种生物碱在小鼠血浆、脑、心脏、肝脏和肾脏药代动力学特征进行了研究，主要结果如下:
　　1.液质联用法测定小鼠血浆中14种生物碱的方法建立与药代动力学研究
　　本研究建立并验证了快速、灵敏、可同时定量14种生物碱在小鼠血浆中的HPLC-MS/MS分析方法。色谱柱为ZORBAX Eclipse XDB-C18(2.1×100mm，3.5μm)，流动相为乙腈（0.1％甲酸）—水（0.1％甲酸），流速为0.3mL/min进行梯度洗脱。以氯化两面针碱作为内标，采用MRM模式检测。按照中国药典四部中的生物样品定量分析方法验证指导原则（2015年版）和美国FDA生物分析方法验证指导原则（2013年版）进行方法学验证，符合限度规定。小鼠灌胃给予1.25g/kg延胡索提取物后于0～24h内的不同时间点采集血浆样本，并在本实验条件下检测，BER和EPI低于定量下限。通过比较12种生物碱的主要药代动力学参数发现，延胡索提取物中的大多数生物碱能快速被吸收入血，THP在血中消除最快。
　　2.液质联用法测定小鼠4种组织中14种生物碱的方法建立与组织分布研究本研究在小鼠血浆分析方法的基础上，建立和验证了快速、灵敏、可同时定量小鼠组织中14种生物碱的HPLC-MS/MS分析方法，样品在不同的储存条件下保持稳定，验证结果均在可接受水平。该分析方法成功应用于小鼠灌胃1.25g/kg延胡索提取物后脑、心脏、肝脏、肾脏组织中14种生物碱的分布，并得出组织中药代动力学参数。结果表明延胡索提取物中的大多数生物碱能迅速分布到4种组织中，所有生物碱在肝脏中的分布量最大。THP、 COP和PRO在脑组织中的分布量较高;COP、DH-COR和JAR在心脏组织中的分布量较高;COP、DH-COR和PRO在肝脏中分布量较高，迅速分布于肝脏的叔胺碱浓度逐渐降低至LLOQ，未出现明显的再次分布或转化生成，而季铵碱类生物碱较缓慢的分布于肝脏，并很可能存在再分布或药物转化;COP、DH-COR和PRO在肾脏中分布量较高。

目录

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致谢

摘要

英文缩略词表

第一章 引言

1．1 中药药代动力学在中药研究中的作用

1．2 延胡索中活性成分的药理作用

1．3 延胡索中生物碱的分析概况

1．4 论文的研究内容

第二章 液质联用法测定小鼠血浆中14种生物碱的方法建立与药代动力学研究

2．1 前言

2．2 实验仪器和材料

2．3 实验方法

2．4 实验结果与讨论

2．5 本章小结

第三章 液质联用法测定小鼠4种组织中14种生物碱的方法建立与组织分布研究

3．1 前言

3．2 实验仪器和材料

3．3 实验方法

3．4 实验结果与讨论

3．5 本章小结

本研究的总结和主要创新点

参考文献

综述 原小檗碱型生物碱的PD和PK研究进展

作者简介