间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂的设计、合成、生物活性评价和类药性化合物库的构建

摘要

恶性肿瘤严重威胁人类生命健康，间变性淋巴瘤激酶(ALK)作为一种与恶性肿瘤密切相关的酪氨酸蛋白质激酶，能够通过与其他基因进行融合的方式发生激活，并通过下游一系列细胞信号通路调控肿瘤的生长、分化、迁移。
　　第一代ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)是目前ALK阳性非小细胞肺癌的临床一线用药，但是Crizotinib出现了耐药突变和肿瘤脑部转移两个主要问题。第二代ALK抑制剂艾乐替尼(Alectinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、布格替尼(Brigatinib)对于部分Crizotinib耐药的ALK突变有效，也有一定的透过血脑屏障的能力，但是新的耐药突变不断出现，肿瘤脑部转移现象依然严重。第三代ALK抑制剂劳拉替尼(Lorlatinib)是研究者们在Crizotinib基础上进行结构改造并引入大环结构获得的，Lorlatinib能够克服第一代、第二代ALK抑制剂出现的许多耐药突变问题，且具有良好的抑制肿瘤脑部转移的能力，Lorlatinib的这些特点与大环结构的引入相关。
　　我们在临床候选药物恩曲替尼(Entrectinib)基础上进行结构改造，设计合成了一系列3-氨基吲唑类的大环和非大环化合物，以期发现具有良好透过血脑屏障能力和对多种ALK耐药突变有效的化合物。通过对50个大环和非大环化合物进行细胞增殖抑制活性评价，我们发现了一个有一定的ALK阳性肿瘤细胞增殖抑制活性的非大环化合物SYN-26，该化合物对ALK阳性肿瘤细胞选择性良好。
　　通过化合物库筛选发现活性化合物，依然是目前新药发现的主要来源。我们对40个2-氨基苯并噻唑类化合物进行了细胞增殖抑制活性评价，发现了数个具有良好ALK阳性肿瘤细胞增殖抑制活性的化合物CL-6、CL-10、CL-35，这些化合物的抑制活性与阳性药物Crizotinib相当，且选择性良好，我们正在对这些化合物进行进一步的生物活性评价。
　　类药性化合物库的构建是药物筛选的基础，本人在博士期间，通过新的合成方法学构建了4种共计56个类药性化合物。

目录

声明

致谢

摘要

缩写、符号清单、术语

第一部分 间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂研究进展

第一章 间变性淋巴瘤激酶(ALK)

第一节 蛋白酪氨酸激酶(PTK)与蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂

第二节 间变性淋巴瘤激酶(ALK)

第三节 ALK融合基因及其相关的肿瘤

第二章 ALK阳性恶性肿瘤的治疗

第一节 ALK阳性恶性肿瘤的诊断

第二节 ALK阳性恶性肿瘤的靶向治疗

第三章 小结与展望

参考文献

第二部分 间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂的设计、合成与生物活性评价

第一章 3-氨基吲唑类的大环和非大环ALK抑制剂的设计

第一节 间变性淋巴瘤激酶(ALK)与已知ALK抑制剂的作用模式

第二节 大环策略及其在ALK抑制剂开发中的应用

第三节 3-氨基吲唑类的大环和非大环ALK抑制剂的设计

第二章 3-氨基吲唑类的大环和非大环ALK抑制剂的合成

第一节 3-氨基吲唑母核4位所连芳香环不含取代基的大环化合物(A)的合成

第二节 3-氨基吲唑母核4位所连芳香环包含-(C=O)NR2R3基团的大环环合物(B)的合成

第三节 3-氨基吲唑类的非大环化合物的合成

第三章 3-氨基吲唑类的大环和非大环ALK抑制剂的生物活性筛选

第一节 体外肿瘤细胞增殖抑制活性研究

第二节 3-氨基吲唑类的大环和非大环ALK抑制剂的构效关系讨论

第四章 2-氨基苯并噻唑类化合物体外ALK抑制活性评价

第一节 2-氨基苯并噻唑类化合物概述

第二节 2-氨基苯并噻唑类化合物的合成

第三节 2-氨基苯并噻唑类化合物的体外肿瘤细胞增殖抑制活性研究

第四节 2-氨基苯并噻唑类化合物构效关系讨论

第五章 新型ALK抑制剂开发的小结与展望

第六章 实验部分

第一节 化合物合成步骤和结构表征

第二节 体外肿瘤细胞增值抑制活性-MTT体外肿瘤细胞增殖抑制活性测试方法

参考文献

第三部分 类药性化合物库的构建

第一节 概述

第二节 合成方法及条件的优化

第三节 结果和讨论

第四节 小结

第五节 实验部分

参考文献

第二章 在钯和铁分别催化下通过烯烃叠氮和硫氰酸钾反应选择性合成4-取代-2-氨基噻唑和4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑的方法

第一节 概述

第二节 合成方法及条件的优化

第三节 结果和讨论

第四节 小结

第五节 实验部分

参考文献

第三章 在二价铁促进下以烯烃叠氮和硫氰酸钾为原料经C-N键偶联合成2-氨基噻唑的方法

第一节 概述

第二节 合成方法及条件的优化

第三节 结果和讨论

第四节 实验部分

参考文献

第四章 小结与展望

附录

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