弥漫大B细胞淋巴瘤IDO和CD47表达与RCHOP治疗反应及预后关系的研究

摘要

研究背景及目的:弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin's Lymphoma，NHL)亚型。流行病学报道，发达国家DLBCL占NHL的30-40％，我国2011年由24个中心联合收集10002例病例，统计结果显示，中国DLBCL占NHL的45.8％及所有淋巴瘤的40.1％。DLBCL好发于中老年男性，发病年龄范围广，平均发病年龄70岁，亦可见于儿童，主要临床表现为无痛性淋巴结肿大伴潮热、盗汗等全身症状。DLBCL在分子学、细胞遗传学、临床症状及疾病转归方面均表现明显异质性，其发病原因目前尚不清楚，大部分是原发为主，也可继发于其他低度恶性的淋巴瘤或一组自身免疫疾病或免疫缺陷性疾病。DLBCL是高度侵袭性恶性肿瘤，一旦诊断，应及早治疗，采取积极的联合化疗，约50％的患者可以获得临床治愈。利妥昔单克隆抗体（Rituximab，商品名:MabThera-美罗华）的问世，美罗华联合化疗的R-CHOP方案应运而生，使得DLBCL患者5年生存率(over all survival，OS)提高到58％。但是仍有不少患者在治疗结束后复发甚至在治疗过程中进展，DLBCL治疗后复发或进展是临床研究的热点和难点问题。有研究报道，美罗华的免疫耐受以及DLBCL相关肿瘤微环境的免疫逃逸，可能是预后较差的原因之一，肿瘤微环境中相关细胞因子在DLBCL治疗反应及预后关系方面起着重要作用。部分学者相继报道，IDO（indoleamine2,3-dioxygenase，IDO，吲哚胺2,3双加氧酶）、CD47(Human integrinAssociated Protein，IAP，整合素相关蛋白)的表达情况与多种肿瘤的治疗及预后相关。本研究检测DLBCL中IDO、CD47的表达情况，分析其与临床病理特征的相关关系，初步探讨IDO、CD47表达情况与弥漫大B细胞淋巴瘤标准方案R-CHOP治疗反应及预后的关系。
　　方法:收集2007年1月至2012年12月四川省肿瘤医院存档蜡块63例，其中DLBCL组41例，炎症反应性增生组22例。复阅切片，病理证实，其中实验组均为CD20阳性表达的DLBCL，对照组均为反应性增生炎症。采用免疫组织化学技术Envision法，分别检测IDO、CD47在DLBCL中的表达水平，分析IDO、CD47二者表达的相互关系以及与DLBCL的临床病理特征之间的相关关系。采用SPSS17统计软件分析，其中计数资料采用卡方检验，Fish确切概率法，Sperman秩相关分析、Log-rank单因素生存分析及Cox多因素分析。
　　结果:(1) IDO、CD47在DLBCL组中阳性率分别为56.1％、53.7％，均高于反应性增生炎症组的表达，分别为22.73％、13.6％，差异有统计学意义(P=0.011，0.003)。(2) IDO表达水平与Hans分型、B症状具有相关性(X2=14.951，4.447，P=0.000，0.035);CD47表达水平与临床分期、ECOG评分、B症状具有相关性(X2=5.331，4.447，9.107，P=0.021，0.035，0.003);IDO、CD47表达水平均与DLBCL的近期疗效具有相关性(Wilcoxon W Test，P=0.001,0.004)。IDO的表达与患者的年龄、性别、分期、结外受侵数目、IPI、ECOG、LDH无明显相关(P＞0.05); CD47的表达与患者年龄、性别、Hans分型、结外受侵数目、IPI、LDH无明显关系(P＞0.05)。(3) IDO、CD47二者之间表达无等级相关性(r=0.096，P＞0.05)。(4) log-rank单因素生存分析（无进展生存期）显示，Hans分型、B症状、IPI评分、IDO、CD47表达水平的差异有统计学意义(P=0.003，0.000，0.030，0.009，0.027);而行Cox多因素生存分析，仅IDO表达水平具有显著性差异(P=0.024)。
　　结论:(1) IDO、CD47在DLBCL中高表达，推测可能参与弥漫大B细胞淋巴瘤的免疫逃逸相关。(2) IDO、CD47表达水平可能是早期预测R-CHOP方案治疗反应及判断预后的一项客观指标，对二者进行特异性的抑制，可能会更好地改善R-CHOP低反应患者的预后。(3) IDO、CD47之间的表达无明显相关，可能是病例数较少或二者之间存在间接相关、其他影响因素，尚待增加病例数以及进一步研究其具体机制。

目录

摘要

前言

材料与方法

1 实验材料与仪器

2 实验方法操作程序

3 免疫组化结果判定

4 统计学分析

结果

1、弥漫大B细胞淋巴瘤HE及相关免疫表型检测结果

2、IDO、CD47在弥漫大B细胞淋巴瘤组和对照组(反应性增生组织)的表达

3、IDO和CD47蛋白表达的相互关系

4、IDO和CD47的表达情况与DLBCL临床病理特征的关系

5、生存分析

讨论

1、IDO在DLBCL中表达及意义

2、CD47在DLBCL中的表达与意义

3、IDO、CD47在DLBCL中表达的相互关系

结论

参考文献

英文缩略词对照表

致谢

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