CDKAL1基因和CDKN2A/2B基因与中国汉族人2型糖尿病的关系

摘要

目的：CDK5（细胞周期素依赖激酶5）在高糖毒性的作用下可导致β细胞变性，CDKAL1（CDK5调节亚单位相关蛋白1类似物1）基因抑制CDK5的活化。若CDKAL1基因发生变异，则对CDK5失去抑制作用。CDK4（细胞周期素依赖激酶4）有效调节胰腺β细胞增殖，CDKN2A/2B基因产物P16抑制CDK4，CDKN2A/2B基因过表达会导致糖尿病的出现。上述两个基因多态性与β细胞功能受损、胰岛素分泌减少及2型糖尿病的发生密切相关。随机选取久居天津、无血缘关系的2型糖尿病患者、糖调节受损患者和糖耐量正常的健康体检者为研究对象，测定CDKAL1基因rs7754840和CDKN2A/2B基因附近的rs10811661的基因型，了解上述两位点基因型多态性与β细胞功能、胰岛素抵抗和2型糖尿病的关系。 方法：应用OGTT试验筛查出400例2型糖尿病患者、200例糖调节受损者和300例正常对照者。收集空腹外周血标本，全血用于提取基因组DNA，血清用于检测生化指标。应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析法（PCR-PFLP）测定受试者的CDKAL1基因rs7754840和CDKN2A/2B基因附近的rs10811661的基因型。对目的基因进行测序。应用SPSS13.5软件对临床资料进行统计分析。 结果：（1）在正常对照组、糖调节受损组和2型糖尿病组，HOMA-IR逐渐增高，ISI逐渐降低，差别有统计学意义（P<0.05），但在每组三种基因型之间无差异无统计学意义（P>0.05）。（2）2型糖尿病患者、糖调节受损患者和正常对照者的CDKAL1基因rs7754840均存在G/G、G/C、C/C三种基因型。正常对照组G/G、G/C、C/C基因型频率分别为37.6％、44.0％、18.3％，危险等位基因C％为40.3％；糖调节受损组G/G、G/C、C/C基因型频率分别为36.0％、42.5％、21.5％，C％为42.8％；2型糖尿病组G/G、G/C、C/C基因型频率分别为29.0％、45.5％、25.5％，C％为48.3％。2型糖尿病组危险等位基因C/C纯合子频率和危险等位基因C频率显著高于正常对照组（P<0.05）。C等位基因携带者患糖尿病的风险为G等位基因携带者1.48倍。空腹C-肽、120分钟C-肽、HOMA-β、ΔI30/ΔG30、△I120/△G120、DI30、DI120在G/G型、G/C型、C/C型组逐渐降低，差异有统计学意义（P<0.05）。在NC组，C/C型与G/G型相比，胰岛素的分泌下降约24％。（3）在三组人群中均存在CDKN2A/2B基因rs10811661 T/T、T/C、C/C三种基因型。2型糖尿病组危险等位基因T/T纯合子频率为37.5％，危险等位基因T％为59.5％，均显著高于正常对照组（P<0.05）。T等位基因携带者患糖尿病的风险为C等位基因携带者1.38倍。空腹胰岛素、空腹C-肽、餐后两小时C-肽、HOMA-β、△I30/△G30、DI30、DI120在C/C型、T/C型、T/T型逐渐降低，在T/T型和C/C型之间有显著差异，差别有统计学意义（P<0.05）。 结论：（1）天津地区人群存在CDKAL1基因rs7754840和CDKN2A/2B基因rs10811661基因多态性。（2）CDKAL1基因rs7754840和CDKN2A/2B基因rs1081166基因多态性与β细胞功能受损、胰岛素分泌减少有关，与胰岛素抵抗、胰岛素敏感性无关，上述两个基因是2型糖尿病的遗传易感基因。（3）CDKAL1基因rs7754840G//C变异、CDKN2A/2B基因rs1081166lC/T变异、年龄、TG为2型糖尿病独立危险因素，HOMA-β为保护性因素。

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综述：中国汉族人2型糖尿病易感基因的研究

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