成骨生长肽羧基端五肽衍生物74F、110L对OVX大鼠骨代谢的影响

摘要

目的： 本实验通过建立去卵巢（ovariectomy，OVX）骨质疏松大鼠模型，观察成骨生长肽羧基端五肽衍生物74F、110L通过5-5-5ADFR方案用药对OVX骨质疏松大鼠骨代谢的影响，并将其与阿伦磷酸钠（alendronate sodium，Alen）持续用药及5-5-5DFR方案间断用药对OVX大鼠骨代谢的影响作比较，评价各用药方案优劣。 方法： 50只3月龄未交配健康雌性SD大鼠，其中42只行双侧卵巢切除，按体重随机分层分为5组，另外8只将卵巢取出后再送回制成假手术模型（sham operation，SHAM），共6组：①74F组：74F10nmol/100gW/d×5d-Alen10ug/100gW/d×5d-间歇5d；②110L组：110L10nmol/100gW/d×5d-Alen10ug/100gW/d×5d－间歇5d；③Alen DFR组：磷酸盐缓冲液（phosphate buffered solution，PBS）10nmol/100gW/d×5d－Alen10ug/100gW/d×5d-间歇5d；④Alen组：Alen10ug/100gW/d持续用药；⑤OVX空白对照组（O）：PBS10nmol/100gW/d；⑥SHAM组：PBS10nmol/100gW/d。①②组为实验组，其他为对照组，各组均于术后次日开始皮下注射方式给药，饲养12周后股动脉放血处死。观察各组大鼠体重；肝、肾、子宫湿重及HE染色病理结构变化；血清学指标钙（calcium，Ca）、磷（phosphorus，P）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、骨钙素（bone gla protein，BGP）；骨密度（bone mineral density，BMD）；股骨灰/干重比值；骨计量学及生物力学指标的变化。 结果： 1．体重变化术后各OVX组大鼠体重增长明显快于SHAM组。Alen、AlenDFR组与O组体重增长幅度无明显差异，74F、110L组大鼠体重增长幅度较Alen、Alen DFR及O组小。 2．内脏湿重及病理结构变化各组大鼠肝脏及肾脏湿重无统计学差异。各OVX手术组大鼠子宫重量明显低于SHAM组，OVX手术组组间差异无统计学意义。 光镜下观察，各组大鼠肝脏和肾脏形态学无明显差异。O组与SHAM组比较子宫体积变小，子宫内膜和肌层均萎缩变薄，上皮细胞由高柱状变为立方形或矮柱状，腺体数量减少，腺腔多闭合。各给药组表现与O组相似。 3．血清学指标变化各组血清Ca、P水平无统计学差异。ALP及BGP水平OVX手术组高于SHAM组，实验组介于O组和不同方案的Alen干预组间，74F及110L组组间无明显差异。 4．骨计量学指标变化与SHAM组比较，O组形态学指标BV/TV、Tb．Th、Tb．N减少，Tb．Sp、OV/BV、OS/BS增加；动力学指标sLS/BS、dLS/BS、MS/BS增加。 与O组比较，Alen、Aleu DFR、74F、110L组形态学指标BV/TV、Tb．Th、Tb．N均明显增加，Tb．Sp减少；动力学指标sLS/BS、dLS/BS、MLT均减少，MS/BS、MAR、BFR（T）实验组增加，而Alen及Alen DFR组减少。实验组增加或减少的趋势较Alen组及Alen DFR组更明显。 74F与110L组间比较，74F组OV/BV、OS/BS高于110L组；动力学指标无统计学差异。 5．BMD的变化与SHAM组比较，O组大鼠腰椎BMD及股骨BMD明显减低；各给药组BMD均高于O组，其中实验组增加幅度大于Alen组及Alen DFR组，Alen组高于Alen DFR组，实验组组间BMD差异无统计学意义。 6．灰/干重比值的变化与SHAM组比较，O组灰/干重比值明显减小；各给药组灰/干重比值均高于O组，Alen组高于Alen DFR组高于实验组；实验组组间无明显差异。 7．生物力学指标变化 （1）腰椎压缩试验与SHAM组比较，O组各指标均减小，但无统计学意义；各给药组指标均高于O组，实验组高于Alen DFR及Alen组，Alen组增加幅度大于Alen DFR组：实验组组间比较无统计学差异。 （2）股骨三点弯曲试验与SHAM组比较，O组除弯曲能量外的指标均减低，但差异无统计学意义；各给药组最大载荷、弹性载荷、弯曲弹性模量、弯曲刚性系数均明显高于O组，实验组高于Alen DFR及Alen组，Alen DFR及Alen组间无明显差异，Alen组最大挠度、弯曲能量减低，Alen DFR组弯曲韧性系数减低，实验组上述三个指标均增高；实验组组间比较，各指标无统计学差异。 结论： 大鼠去卵巢可引起明显的增重效应，成骨生长肽羧基端五肽（OGP（10-14））衍生物可减轻去卵巢引起的增重效应；OGP（10-14）衍生物短期应用对肝肾病理形态无影响，对子宫无刺激作用；OGP（10-14）衍生物可明显增加OVX骨质疏松大鼠骨密度，改善骨的微结构及其生物力学性能，增加骨矿化，提高骨矿物含量。

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结论

参考文献

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附录

综述 骨质疏松症治疗药物研究现状与展望

致谢