神经降压素在去势抵抗性前列腺癌神经内分泌分型中的应用

摘要

目的：探讨神经降压素（NTs）在内分泌治疗前后的表达水平变化与去势抵抗性前列腺癌（CRPC）临床病理特征及患者生存预后关系，同时通过分析前列腺癌患者内分泌治疗后进展的风险因素及生存预后的相关。
　　方法：2010年1月至2015年8月期间收治前列腺癌患者资料，共371例，筛选152例,其中因失访被剔除30例，开始对122例患者进行电话随访以了解患者肿瘤进展及生存情况,并留取血液标及组织标本准备检测神经降压素(NTs)表达动态变化及其意义。
　　随访截止日期为2016年1月29日,随访时间为5-72个月,中位随访时间为28个月。
　　结果：
　　1、122例前列腺患者临床特点及生存情况结果
　　122例前列腺癌患者年龄为51~88岁，平均年龄70.1岁。
　　所有的患者体质指数（BMI)17.2~34.2Kg/㎡平均（24.0Kg/㎡），其中，BMI<18.5Kg/㎡5.7%（7/122）例、BMI≥18.5<24 Kg/㎡40.2%（49/122）例、≥24<27 Kg/㎡29.5%（36/122）例、≥27<30 Kg/㎡19.7%（24/122）例、≥30 Kg/㎡4.9%（6/122）例。
　　从开始进行内分泌治疗有61.5%（75/122）例进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），其中34.7%（26/75）例在≤18个月进展、48%（36/75）例>18≤36个月进展、17.3%（13/75）例>36个月进展为CRPC，中位进展时间22个月。
　　按2002年AJCC分期法;T1~T2期40.2%（49/122）例，其中36.7%（18/49）进展为CRPC、T3~T4期59.8%（73/122）例，其中78.1%（57/73）进展为CRPC，两组间有统计学意义（P<0.05）。
　　为了更深了解临床分期进展时间,我们分到三组；第一组≤18个月34.7%（26/75）例，其中T1~T2期3.8%（1/26）例，T3~T4期96.2%（25/36）例、第二组临床分期进展为CRPC时间>18≤36个月48%（36/75）例，其中T1~T2期30.6%（11/36）例，T3~T4期69.4%（25/36）例、第三组>36个月17.3%（13/75）例进展，其中T1~T2期46.2%（6/13）例、T3~T4期53.8%（7/13）例。
　　病理分级采用Gleason评分系统；Gleason评分6分12.3%（15/122）例，其中40%（6/15）例进展为CRPC、Gleason评分7分31.1%（38/122）例，其中42.1%（16/38）例进展、Gleason评分≥8分56.6%（69/122）例，其中76.8%（53/69）进展为CRPC，三组间有统计学意义（P<0.05）。
　　按进展为CRPC时间，我们分三组，第一组≤18个月34.7%（26/75）例进展为CRPC，其中Gleason评分6~7分15.4%（4/26）例、Gleason评分8~10分84.6%（22/26）例。第二组>18≤36个月48%（36/75）例进展为CRPC，其中Gleason评分6~7分36.1%（13/36）例、Gleason评分8~10分63.9%（23/36）例。
　　第三组>36个月17.3%（13/75）例进展为CRPC，其中Gleason评分6~7分38.5%（5/13）例、Gleason评分8~10分61.5%（8/13）例。
　　PSA水平<10 ng/ml6.6%（8/122），其中50%（4/8）进展、PSA水平10~20 ng/ml22.1%（27/122）例，其中51.9%（14/27）例进展、PSA水平>20 ng/ml71.3%（87/122）例，其中65.5%（57/87）例进展，三组间无统计学意义（P>0.05)。
　　按进展为CRPC时间，我们分三组，第一组≤18个月34.7%（26/75）例进展为CRPC，其中PSA水平<10 ng/ml3.8%（1/26）例、PSA水平10~20 ng/ml7.7%（2/26）例、PSA水平>20 ng/ml88.5%（23/26）例。第二组>18≤36个月48%（36/75）例进展为CRPC时间，其中PSA水平<10 ng/ml5.6%（2/36）例、PSA水平10~20 ng/ml19.4%（7/36）例、PSA水平>20 ng/ml75%（27/36）例。
　　第三组>36个月17.3%（13/75）例进展为CRPC，其中PSA水平<10 ng/ml7.7%（1/13）例、PSA水平10~20 ng/ml38.5%（5/13）例、PSA水平>20 ng/ml53.8%（7/13）例。
　　内分泌治疗过程中血清PSA最低值0~450（ng/ml），中位值0.4ng/ml。按PSA水平达到最低值我们分两组，第一组PSA水平≤0.4ng/ml41.8%（51/122）例、第二组PSA水平>0.4ng/ml58.2%9(71/122)例,两组间有统计学意义（P<0.05）。
　　按进展为CRPC时间，我们分三组，第一组≤18个月34.7%（26/75）例进展为CRPC，其中PSA水平≤0.4 ng/ml11.5%（3/26）例、PSA水平>0.4 ng/ml88.5%（23/26）例。第二组>18≤36个月48%（36/75）例进展为CRPC时间，其中PSA水平≤0.4 ng/ml22.2%（8/36）例、PSA水平>0.4 ng/ml77.8%（28/36）例。
　　第三组>36个月17.3%（13/75）例进展为CRPC，其中PSA水平≤0.4 ng/ml30.8%（4/13）例、PSA水平>0.4 ng/ml69.2%（9/13）例。
　　无转移（M0）57.4%（70/122）例，其中38.6%（29/70）例进展为CRPC，中位进展时间27个月。
　　单纯骨转移（M1b）33.6%（41/122）例,其中90.2%（37/41）例进展为CRPC，中位进展时间21个月。
　　内脏器官转移伴或者不伴骨转移（M1c）9%（11/122）例，全部进展为CRPC，中位进展时间18个月。三组间有统计学意义（P<0.05）。
　　治疗方法有单纯内分泌治疗56.6%（69/122）例，其中手术去势联合抗雄治疗10.1%（7/69）例全部进展为CRPC，中位进展时间28个月、药物去势联合抗雄治疗89.1%（62/69）例,其中77.4%（48/62）例进展为CRPC，22.6%（14/62）例未进展为CRPC，中位进展时间18.4个月、根治性切除术联合内分泌治疗27%（33/122）例,其中21.2%（7/33）例进展为CRPC，中位进展时间54个月、组织间插植放疗联合内分泌治疗16.4%例（20/122），其中65%（13/20）例进展为CRPC，中位进展时间39个月。三种治疗方法组间有统计学意义（P<0.05）。
　　在末次随访时间期2016年1月29有63.1%（77/122）例生存、36.9%（45/122）例死亡，其中因为前列腺病进展88.9%（40/45）例、11.1%（5/45）例与其他疾病死亡。1、2、3、4、5年生存率分别为：97.5%、91.8%、83.6%、75.4%、68%。进展为CRPC的75例患者1、2、3、4、5年生存率分别为：98.7%、92%、81.3%、65.3%，54.7%。
　　2、实验结果
　　2.1免疫组化法结果；
　　收集天津医科大学第二医院泌尿外科2010年1月至2015年8月有随访资料确诊为去势抵抗性前列腺癌75例，所有病例均经病理学诊断为前列腺癌，并对其中56例内分泌治疗前和36例内分泌治疗后进展为CRPC组织中标本检测NTs表达水平变化及意义。
　　本实验结果显示，56例内分泌治疗前组织标本中，NTs表达阳性率19.6%（11/56）例。而36例内分泌治疗后，NTs表达阳性率38.9%（14/36）例。结果显示内分泌治疗后NTs表达阳性率高于内分泌治疗前的表达阳性率，两组间有明显显著（P<0.05）。
　　神经内分泌分化标志物（CgA）在56例前列腺癌内分泌治疗前组织标本中， CgA表达阳性率35.7%（20/56）例。36例内分泌治疗后进展为CRPC，CgA表达阳性率61.1%（22/36）例。结果显示内分泌治疗失效进展为CRPC，CgA表达阳性率高于内分泌治疗前的表达阳性率，两组间有明显显著（P<0.05）。
　　（1）Gleason评分
　　56例内分泌治疗前Gleason评分6~7分阳性率为13.3%（2/15）例，而在Gleason评分8~10分表达阳性率为22%（9/41）例。36例内分泌治疗后进展为CRPC， Gleason评分6~7分，NTs表达阳性率30%（3/10）例、Gleason评分8~10分， NTs表达阳性率42.3%（11/26）例。
　　结果显示：随着Gleason评分增加,NTs的表达阳性率随着增加，治疗后NTs表达阳性率高于治疗前阳性率。结果还显示；随着Gleason评分增加，CgA表达阳性率随着增加，治疗后进展为CRPC，CgA表达阳性率高于内分泌治疗前阳性率。
　　（2）治疗前PSA水平
　　56例前列腺癌组织中，内分泌治疗前PSA水平≤20 ng/ml，NTs表达阳性率为18.8%（3/16）、PSA>20 ng/ml，NTs表达阳性率为20%（8/40）。36例内分泌治疗后进展为CRC，PSA水平≤20 ng/ml，NTs表达阳性率25%（2/8）例、PSA水平>20 ng/ml，NTs表达阳性率42.9%（12/28）例。结果显示;内分泌治疗前和内分泌治疗失效进展为CRPC，随着PSA水平升高NTs表达也随着升高，内分泌治疗后NTs表达阳性率高于内分泌治疗前的表达阳性率。
　　本研究结果还显示；内分泌治疗前随着PSA水平升高CgA表达也随着升高，而内分泌治疗后结果显示随着PSA水平升高，CgA表达阳性率也随着升高，内分泌治疗后CgA表达阳性率高于治疗前阳性率。
　　（3）临床分期
　　56例内分泌治疗前结果显示；临床分期T2期，NTs表达阳性率为13.3%（2/15）例、临床分期T3~T4期，NTs表达阳性率为22%（9/41）例。36例内分泌治疗失效进展为CRP，临床分期T2期，NTs表达阳性率为37.5%（3/8）例、临床分期T3~T4期，NTs表达阳性率为39.3%（11/28）例。结果显示；随着临床分期增高、NTs的表达阳性率逐渐增高。治疗后NTs表达阳性率高于治疗前阳性率。
　　本研究结果还显示；随着临床分期增高、CgA的表达阳性率逐渐增高。治疗后，CgA表达阳性率高于治疗前阳性率。
　　（4）转移情况
　　56例内分泌治疗前无远处转移（M0），NTs表达阳性率为13%（3/23）例、单纯骨转移（M1b），NTs表达阳性率为23.3%（7/30）例，而在内脏器官转移（M1C），NTs表达阳性率为33.3%（1/3）例。36例内分泌治疗后进展为CRPC，无远处转移（M0），NTs表达阳性率27.3%（3/11）例、单纯骨转移（M1b），NTs表达阳性率为40%（8/20）例、内脏器官转移M1c（伴或者不伴骨转移），NTs阳性率为60%（3/5）例。
　　结果显示：无远处转移组NTs表达阳性率低于骨转移组及内脏器官转移组，而内脏器官转移组表达阳性率高于单纯骨转移组阳性率。治疗后进展为CRPC， NTs表达阳性率高于治疗前阳性率。
　　本研究结果还显示，在无远处转移组（M0）CgA表达阳性率低于单纯骨转移组（M1b）及内脏器官转移组（M1c），而内脏器官转移组（M1c），CgA表达阳性率高于单纯骨转移组（M1b）阳性率。治疗后进展为CRPC，CgA表达阳性率高于治疗前阳性率。
　　（5）NTs与神经内分泌分化的关系
　　内分泌治疗前神经内分泌分化（CgA）表达阳性率为35.7%（20/56）例，其中有20%（4/20）例NTs表达阳性、内分泌治疗后神经内分泌分化（CgA）表达阳性率为61.1%（22/36），其中有40.9%（9/22）NTs表达阳性。使用SPSS v20计算spearman来算神经降压素（NTs）与神经内分泌分化（CgA）之间的相关，结果显示，内分泌治疗前NTs与神经内分泌分化无关（P>0.05）、内分泌治疗后结果显示，NTs与神经内分泌分化呈正相关（P<0.05）。
　　2.2酶联免疫分析测定(ELISA)实验结果
　　收集天津医科大学第二医院泌尿外科2010年1月至2015年8月随访资料确诊为去势抵抗性前列腺癌75例，并对其中30例检测NTs在血浆中内分泌治疗前后表达水平动态变化及意义，探讨其与去势抵抗性前列腺癌预后的关系。
　　我们经过检测30例CRPC患者血浆中内分泌治疗前和内分泌治疗后各阶段包括内分泌治疗过程中、内分泌治疗失效进展为CRPC，NTs表达水平变化。同时检测了20例健康志愿的血浆NTs表达作为对照。
　　结果显示20例健康组NTs含量水平0.053±0.02低于前列腺癌内分泌治疗前组含量水平0.29±0.49及内分泌治疗后两组含量水平分别为：0.42±0.63、0.5±0.72。
　　结果显示随着内分泌治疗进展NTs含量水平随着升高，4组间有统计学意义（P<0.05)。
　　2.2.1临特征与NTs表达水平（ng/ml）的关系
　　（1）NTs与Gleason评分关系
　　结果显示；内分泌治疗前、内分泌治疗过程中、内分泌治疗失效进展为CRPC Gleason评分6~7分，NTs含量水平分别为；0.261±0.444、0.306±0.56、0.449±0.69。Gleason评分8~10分， NTs含量水平分别为；0.308±0.522、0.486±0.674、0.531±0.755。
　　随着Gleason评分增加，NTs表达水平也随着升高，Gleason评分8~10分， NTs含量水平高于 Gleason评分6~7分的含量水平，两组间无统计学意义（P>0.05）。
　　（2）NTs与临床分期关系
　　内分泌治疗前、内分泌治疗过程中、内分泌治疗失效进展为CRPC，临床分期T2期，NTs含量水平分别为；0.277±0.477、0.398±0.649、0.415±0.624。
　　临床分期T3~T4期， NTs含量水平分别为；0.378±0.628、0448±0.775、0.525±0.943。随着临床分期增加，NTs表达水平也随着升高，临床分期T3~T4期NTs含量水平高于临床分期T2期的含量水平（没有T1的病例），两组间无统计学意义（P>0.05）。
　　（3）NTs与远处转移关系
　　内分泌治疗前、内分泌治疗过程中、内分泌治疗失效进展为CRPC,无远处转移（M0），NTs含量水平分别为；0.055±0.007、0.06±0.028、0.07±0.014。
　　单纯骨处转移（M1b），NTs含量水平分别为；0.324±0.525、0.402±0.615、0.498±0.717。
　　内脏器官处转移（M1c），NTs含量水平分别为；0.234±0.412、0.644±0.824、0.686±0.899。结果显示内分泌治疗前骨转移，NTs的含量水平高于内脏器官转移及无转移组含量水平，而内分泌治疗过程中、内分泌治疗失效进展为CRPC，内脏器官转移NTs的含量水平高于高于骨转移及无转移组，骨转移组NTs含量水平高于无转移组，三组间无统计学意义（P>0.05）。
　　（4）NTs与PSA水平关系
　　结果显示；内分泌治疗前、内分泌治疗失效进展为CRPC，随着PSA水平升高NTs也随着升高、内分泌治疗过程中结果显示随着PSA水平升高，NTs含量水平下降，而NTs含量水平继续升高。
　　（5）NTs与FPSA水平关系
　　结果显示神经降压素（NTs）在内分泌治疗前、内分泌治疗过程中、内分泌治疗失效进展为CRPC继续升高，而FPSA在内分泌治疗过程中出现持续低水平，在CRPC阶段继续升高水平，两组间未出现相关性（P<0.05）。
　　（6）NTs与睾酮水平关系
　　结果显示，在内分泌治疗过程中和内分泌治疗失效进展为CRPC阶段，患者高通一直保持低水平，而NTs水平持续升高，与睾酮水平未呈相关性（P<0.05）。
　　2.2.2生存时间与NTs含量水平的关系
　　在末次随访时间随访时间期（2016年1月29），43.3%（13/30）生存，56.7%（17/30）死亡。
　　30例进展为CRPC后，中位生存时间为；14.3（5~24）个月，其中NT含量水平升高（阳性）进展为CRPC后中位生存时间为14（5~23）个月、其中NT含量水平变低（阴性）进展为CRPC后中位生存时间为15（5~24）个月。结果显示， NT含量水平变低组（阴性）的病例生存时间高于NT含量水平升高（阳性）组，两组间有明显显著（P<0.05）。NT可以作为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）生存预后的指标。
　　全文结论：
　　1、研究证明随着去势治疗进展,NTs表达水平随着升高，治疗前NTs表达水平低于去势治疗后表达水平，而NTs在内分泌治疗失效进展为CRPC表达水平高于内分泌治疗过程中的表达水平，NTs有望能成为去势治疗进展独立指标。
　　2、NTs表达水平低生存率高于NTs表达水平高，NTs可以作为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者预后的指标。
　　3、NTs表达水平与去势抵抗前列腺癌神经内分泌分化发生发展及预后有密切的相关。
　　4、接受单纯内分泌治疗的患者要比接受根治性切除术联合内分泌治疗、组织间插植放疗联合内分泌治疗方式进展为 CRPC及生存时间缩短，影响生存预后的因素。
　　5、有远处转移比无远处转移进展为CRPC的风险大，生存时间缩短，是前列腺癌进展为CRPC及生存预后独立因素。
　　6、内分泌治疗过程中PSA水平达到最低值水平越高进展为CRPC的风险越大，生存时间越缩短，是前列腺癌进展为CRPC及生存预后独立因素。
　　7、临床分期越高，进展为CRPC的风险越大，生存时间越缩短，是前列腺癌进展为CRPC及生存预后重要因素。

目录

声明

缩略语/符号说明

技术路线

前言

研究现状、成果

研究目的、方法

第一章：前列腺癌患者内分泌治疗进展风险的评估

1.1对象和方法

1.2结果

1.3讨论

1.4小结

二、NTs在去势抵抗性前列腺癌神经内分泌分型中的应用

2.1对象和方法

2.2结果

2.3讨论

2.4小结

全文结论

论文创新点

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

附录

综述:神经降压素及其受体在肿瘤发生发展中的研究现状

致谢

个人简历