进展期肝细胞癌射频消融治疗预后的指示分子与增敏策略研究

摘要

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最为主要的肝脏恶性肿瘤病理亚型，其临床诊疗方面面临诸多挑战。在我国，大部分肝细胞癌患者初诊时已为进展期（Advanced stage of HCC），外科手术等根治性治疗机会较少，且对传统细胞毒性化疗药物不敏感，包括射频消融（Radiofrequency ablation，RFA）在内的多种介入治疗手段在进展期肝细胞癌临床治疗中扮演着重要角色。然而射频消融单一治疗方式存在诸多不足，据此，本研究拟初步探讨进展期肝细胞癌射频消融治疗预后的指示分子与增敏策略，为肝细胞癌的综合治疗提供理论支持。 目的： 1.对比分析不同介入治疗策略及联合治疗策略在肝细胞癌的临床疗效； 2.揭示肿瘤抑制因子MEIS-1在射频消融治疗进展期肝细胞癌预后中的指示作用； 3.探讨阿帕替尼微晶制剂对射频消融治疗进展期肝细胞癌的增敏效果。 方法： 1.采用网状Meta分析（A network meta-analysis），对不同诊疗策略的6个月至3年的总体生存期与疾病进展期进行分析，确定不同治疗策略的疗效差异； 2.获取HCC肿瘤组织穿刺标本，检测患者组织中肿瘤抑制因子MEIS-1的表达水平，分析MEIS-1的表达与射频消融治疗后临床预后的关系；动物实验观察射频消融治疗联合过表达MEIS-1（包括组成型过表达和四环素诱导表达）对HCC裸鼠皮下肿瘤模型和肝脏原位肿瘤模型的治疗作用。 3.湿磨法制备得到分子靶向药物阿帕替尼的微晶制剂，观察其在HCC细胞裸鼠肿瘤模型中的缓释与长效特性；同时观察阿帕替尼微晶制剂对射频消融治疗HCC的增敏作用。 结果： 1.与TACE单独治疗比较：(1)TACE联合索拉非尼、3D立体定向放疗（3DCRT）、经皮微波消融（percutaneous microwave coagulation therapy,PMCT）可改善客观有效率；与其他治疗策略相比，TACE+PEI的客观有效率最优；(2)TACE+3DCRT在改善6个月OS、1年OS方面疗效排序最优；(3)TACE+PAI在改善3年OS和1年PFS方面疗效排序最优；(4)TACE+brivanib在改善2年PFS方面疗效排序最优；(5)索拉非尼联合治疗可显著提高AST和ALT水平，并增加疼痛/腹胀、手足皮肤反应、高血压和疲劳的发生；(6)TACE+RFA可增加恶心呕吐的发生率。 2.(1)MEIS-1高表达组患者中位至疾病进展时间（TTP）优于MEIS-1低表达组（9.0月vs6.0月，P＜0.001）；两组总体生存期（OS）未见统计学差异（14.0月vs11.0月，P＞0.05）；(2)MEIS-1高表达组接受射频消融治疗的总体有效率和疾病控制率均高于低表达组（39.53%vs15.79%，P=0.031；67.44%vs42.10%，P=0.022）。(3)MEIS-1在高侵袭性肝细胞癌细胞MHCC97-H中呈低表达；(4)MEIS-1过表达能够显著上调E-Cadherin表达；下调N-Cadherin与Vimentin表达，并抑制细胞体外侵袭和迁移能力；(5)MEIS-1过表达或射频消融治疗均能够抑制MHCC97-H的皮下成瘤能力，MEIS-1过表达可上调射频消融治疗对MHCC97-H皮下肿瘤组织的杀伤作用；(6)四环素诱导MEIS-1过表达亦能够上调射频消融治疗对MHCC97-H皮下肿瘤组织的杀伤作用；(7)四环素诱导MEIS-1过表达能够抑制肝细胞癌细胞在裸鼠肝脏原位的生长，并促进射频消融对HCC细胞的杀伤作用。 3.(1)阿帕替尼微晶制剂在9天释放实验后，仅释放约40%的药物，仍有大量药物存留于微晶制剂中；(2)阿帕替尼微晶制剂能够长期存留在裸鼠皮下肿瘤中，经过9日代谢后，组织中存留30-40%；(3)阿帕替尼微晶制剂单次给药能够显著抑制射频消融对E-Cadherin、N-Cadherin和Vimentin的诱导作用，抑制肝癌细胞上皮间质转化；(4)射频消融治疗联合阿帕替尼微晶制剂能够显著抑制裸鼠原位肝细胞癌的生长，阿帕替尼微晶制剂对射频消融具有增敏作用。 结论： 1.不同介入治疗策略之间的联合使用的治疗效果显著优于单独使用；TACE联合索拉非尼治疗时，应注意相关毒副作用。 2.肿瘤抑制因子MEIS-1是潜在的射频消融治疗预后的指示分子，肝细胞癌细胞中过表达MEIS-1能够显著促进射频消融对肝细胞癌细胞的杀伤作用；并对射频消融治疗产生增敏作用。 3.本研究制备的阿帕替尼微晶缓释制剂能够长期留驻于肿瘤组织内部，具有缓释作用；阿帕替尼微晶制剂瘤内注射，能够长效抑制射频消融治疗引起的肝癌细胞的上皮间质转化作用，进而发挥对射频消融治疗的增敏作用。

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