4-乙氧基-N,N'-二（卤代苯基）酰胺类化合物的合成及活性研究

摘要

为了寻找新的具有更好抗血小板（PLT）聚集疗效的药物，基于吡考他胺的抗PLT聚集机制和生物电子等排原理，在保持母环结构不变的基础上，按照药物化学设计原理和结构改造基本原则，在以往实验基础上，本试验以已经制得的4-甲氧基-1,3-苯二甲酰胺为先导化合物，对吡考他胺(Picotamide)结构中1,3-位两个侧链进行改造，采用乙氧基替代结构中的甲氧基，设计合成17个4-乙氧基-1,3-苯二甲酰胺类化合物（PN511-P527）。对相同取代基在不同位置和相同位置不同取代基对活性影响、电负性对活性的影响等方面进行了考察。所有目标化合物结构都经由MS,IR和1H NMR的表征确认和熔点测定。
　　采用Born比浊法对合成的17个目标化合物进行体外抗PLT聚集活性的初步筛选。结果显示，PN518,PN520,PN521,PN523和PN525具有较好的体外抗PLT聚集活性，高于阳性对照药物吡考他胺，其中，PN523的体外抗PLT聚集活性最高，PN521,PN523和PN525的IC50活性远高于对照药物吡考他胺和阿司匹林,ADP诱导PLT聚集实验部分药物结果表明PN518,PN520的IC50不如对照药物吡考他胺，胶原诱导的PLT聚集实验结果表明PN521,PN525的抑制率均大于对照药物吡考他胺及阿司匹林，花生四烯酸诱导的PLT聚集试验结果表明PN521的抑制率大于对照药物吡考他胺。三个化合物PN521,PN523和PN525具有进一步研究价值。选取其中具有较高活性的化合物经PN518,PN520,PN521,PN523和PN525进行急性毒性试验结果表明所有受试药物的急性毒性都较低，远低于对照药物阿司匹林，与吡考他胺毒性相当或更低。
　　对筛选出的抗PLT聚集活性较好与急性毒性较低的化合物PN518,PN520,PN521, PN523和 PN525进行细胞毒性测试，以吡考他胺为对照药物，研究化合物PN518,PN520,PN521,PN523,PN525与L-929细胞的相互作用，结果表明PN518在剂量为10μmol/L及100μmol/L时细胞存活率都很高，优于对照药物吡考他胺，化合物PN518在分别以ADP、胶原和花生四烯酸为诱导剂测定抗PLT聚集活性时，表现出较高的活性；在小白鼠急性毒性试验时，没有毒性；L-929细胞毒性测试时，不同浓度下的细胞存活率均高于对照药吡考他胺，表现出较低毒性，具有进一步研究价值
　　通过对药理活性数据及化合物结构分析，对药理活性与侧链苯环取代的构效关系进行推测，为实验室今后的研究提供借鉴。

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第一章 绪论

1.1血栓性疾病的研究背景及意义

1.2血栓

1.3抗血栓药物

1.4抗血栓药物简介

1.5 本课题研究内容

第二章 目标化合物的结构设计和合成路线

2.1目标化合物的结构设计

2.2目标化合物的合成路线

2.3目标化合物的结构

第三章 实验部分

3.1 目标化合物的制备

3.2体外抗血小板聚集活性的测定试验

3.3 急性毒性试验

3.4 药物与细胞的相互作用研究

第四章 结果与讨论

4.1 体外抗血小板聚集活性的初筛试验结果

4.2 小白鼠急性毒性试验结果

4.3 目标化合物对L-929细胞的细胞毒性测试结果

第五章 结论

参考文献

发表论文和科研情况说明

致谢

附录