罗红霉素分散片工艺和质量研究

摘要

罗红霉素(Roxithromycin)是半合成的14元环大环内酯类抗生素，脂溶性极高，显弱碱性，无臭、味苦；对常见的革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌、部分厌氧菌均有良好的抗菌活性，而且副作用较低，不良反应少。
　　 目前国内外上市的剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂等，在所有剂型中又以普通片剂为主。而分散片以起效快、生物利用度高等优势渐渐成为医药界的新宠。但目前国内上市的产品仍未能掩盖和克服罗红霉素本身的苦味，从而使患者服药的依从性大大降低。本文以掩盖罗红霉素苦味、降低生产成本为目的从优选辅料和增加矫味剂入手对罗红霉素分散片进行了工艺、质量研究，以确定无苦味的罗红霉素分散片的工艺，实现大生产。
　　 分别考察了乳糖(StarLac)、甘露醇、微晶纤维素(MCC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纤维素与羧甲基纤维素钠复合物(CEOLUSTMRC-A591NF)、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、阿斯巴甜、甜橙香精等辅料对罗红霉素分散片质量的影响，最终确定交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，乳糖和微晶纤维素为填充剂，阿斯巴甜和甜橙香精为矫味剂，微晶纤维素与羧甲基纤维素钠复合物为助悬剂。
　　 考察选定的辅料采用粉末直压法、干法制粒压片法和湿法制粒压片等片剂制备工艺对产品关键质量指标的影响并最终确定了湿法制粒工艺。
　　 通过正交实验设计对罗红霉素分散片的处方进行优化，确定了罗红霉素分散片的最佳处方。
　　 建立了罗红霉素分散片内控质量标准并对其稳定性进行了考察。影响因素实验结果显示，加入助悬剂和矫味剂后罗红霉素分散片在高温、高湿和光照条件下均较稳定。加速试验和长期试验结果显示罗红霉素分散片质量稳定，各项指标无明显变化。
　　 在生物等效性研究中，采用克拉霉素为内标，以正己烷-二氯甲烷-异丙醇(65∶32:3)混合溶液为提取溶剂，通过液液萃取法提取药物，建立了高效液相色谱法测定血浆中罗红霉素浓度的方法。在生物等效性试验，采用了两制剂双周期交叉试验设计方法利用程序软件计算药代动力学参数并进行生物等效性统计分析。试验结果表明，自制罗红霉素分散片与对照品具有生物等效性。

目录

文摘

英文文摘

声明

前言

第一章 文献综述

1.1罗红霉素概述

1.1.1理化性质

1.1.2作用机制

1.1.3抗菌活性

1.1.4药代动力学

1.1.5不良反应

1.1.6临床应用

1.2分散片概述

1.2.1分散片的处方

1.2.2分散片的处方设计

1.2.3分散片的制备工艺

1.3剂型选择的依据

1.4苦味形成的机理与掩味技术

1.4.1苦味形成的机理

1.4.2苦味掩味技术

1.5本论文研究的内容及意义

第二章 罗红霉素分散片的制备

2.1实验原材料与仪器

2.1.1实验材原料

2.1.2实验设备与仪器

2.2实验方法及结果

2.2.1辅料的选择

2.2.2制备工艺的选择

2.2.3分散片处方的优化

2.2.4分散片处方

2.2.5中试生产工艺流程

2.2.6三批中试情况

2.3小结

第三章 罗红霉素分散片的质量研究

3.1实验仪器与试剂

3.1.1试验药品

3.1.2试验仪器

3.2实验方法及结果

3.2.1性状

3.2.2鉴别

3.2.3有关物质

3.2.4含量测定

3.2.5溶出度

3.3小结

第四章 罗红霉素分散片的稳定性研究

4.1实验仪器与试剂

4.1.1药品与试剂

4.1.2主要仪器

4.2实验方法及结果

4.2.1影响因素考察

4.2.2加速实验

4.2.3长期实验

4.3小结

第五章 罗红霉素分散片的生物等效性研究

5.1实验仪器与试剂

5.1.1试验药品与试剂

5.1.2试验仪器

5.2实验方法及结果

5.2.1体内分析方法的建立

5.2.2生物等效性实验方法

5.2.3血浆样品测定结果

5.2.4药动学参数计算

5.2.5生物等效性分析

5.3小结

第六章 结论与展望

参考文献

致谢