氨基酸席夫碱配合物在非天然氨基酸合成和抗肿瘤活性中的应用

摘要

本课题研究了两方面的内容。第一部分：氨基酸席夫碱配合物的合成及在体外抗肿瘤活性中的应用；第二部分：亲核甘氨酸等价物在不对称合成非天然α-氨基酸中的应用。
　　 席夫碱配体由于其与一些过渡金属离子形成的配合物具有独特的抑菌抗肿瘤生物活性，因而受到科学工作者的极大关注。药物药效的发挥很大程度上取决于药物分子的空间构型，席夫碱类金属配合物的生物活性也常因配体组成的微小变化而出现明显的差异。
　　 本文主要以2-[N-（α-吡啶甲基）-氨基]二苯甲酮(PABP)、2-[N-（α-吡啶甲基）-氨基]苯乙酮(PAAP)及苯环上或者吡啶环上带有取代基的PABP为原料，在氢氧化钠的甲醇溶液中，通过与各种不同构型的手性氨基酸以及二价镍、铜和铂的氯化物，采用“一锅法”缩合合成几十种不同结构的手性氨基酸席夫碱金属配合物，通过熔点测定、核磁、红外、质谱确定了其组成，并在甲醇溶液中通过缓慢挥发培养出两个铜和镍配合物的单晶，确定了这一系列氨基酸席夫碱配合物是平面四配位的结构。然后通过合成出的Ni(Ⅱ)和Cu(Ⅱ)的席夫碱配合物(NGEs)制备α，α-双取代的非天然氨基酸，并用Alα-Ni(Ⅱ)-PABP合成出了新型的带有不同基团的非天然氨基酸前体。本文首次合成了氨基酸席夫碱Pt(Ⅱ)配合物，并且首次对合成出的一系列新型的带有不同取代基的Ni(Ⅱ)、Cu(Ⅱ)和Pt(Ⅱ)的席夫碱配合物进行了体外抗肿瘤活性实验。而且我们还对合成出的Ni(Ⅱ)、Cu(Ⅱ)席夫碱配合物进行了杀虫活性、杀微囊藻和织线藻活性实验，结果表明：对蚊幼虫的抑制效果最好，对藻类有中等抑制作用；我们以5-FU（氟脲嘧啶）作为基准物对照，分别对A-549(人肺腺癌)、HCT-8(结肠癌耐药株)、Bel-7402(人肝癌细胞)三种常见的肿瘤细胞做了体外抗肿瘤实验，实验结果表明：镍和铂的配合物抑制活性较低，而铜的配合物，尤其是苯环上或者吡啶环上带有取代基的某些铜配合物的抑制活性比5-FU（5-氟脲嘧啶）高很多，对HCT-8的最高抑制率可达93％。这种现象表明此类配合物对抗药性有很好的抵制能力。分析其原因可能是当吡啶环上5位氢被取代后形成的氨基酸席夫碱铜(Ⅱ)配合物具有更佳的脂水分配系数，使其更易透过细胞膜，从而增大了到达靶部位的有效药物浓度，因而药效增强。为抗癌先导药物的研究开发打下一定的基础。