AP-1抑制剂T-5224、超级耐药菌NDM-1抑制剂的设计合成,及新型手性药物催化剂的设计合成研究

摘要

类风湿性关节炎为一种全身性自身免疫病，以慢性侵蚀性关节炎为特征。类风湿性关节炎分布于世界各地，其发病机理尚不明确，不同种族间的患病率为0.18％～1.07％。T-5224是一种选择性的AP-1抑制剂，为了配合进行生物活性测试研究，需要大量合成T-5224。以6-甲基香豆素、4-甲基水杨酸等为原料，经过氧化、取代、开环、还原等反应，合成5gT-5224。在实验过程中对反应条件进行优化，提高了氧化反应产率，节约了原料成本。
　　 目前，细菌耐药性问题已经非常严重。2010年著名医学杂志《柳叶刀》报道了一种新型金属β-内酰胺酶，并根据患者可能感染地点（印度新德里）将这种酶命名为新德里金属β-内酰胺酶(NDM-1，New Delhi metallo-β-1actamase-1)。其能在人身上造成浓疮和毒疱，甚至逐渐让人的肌肉坏死。根据超级细菌的作用机理，运用计算机辅助设计，来合成NDM-1抑制剂，从而达到抵制超级细菌的目的。
　　 基于Januvia和Repaglinide两个药物在治疗糖尿病中的重要作用，有必要对两个药物合成做更进一步的优化。两个药物结构中都含有各自的手性中心。在不对称氢化领域，至今还没有开发出很好的催化体系。通过Januvia和Repaglinide合成路线的分析，本论文的研究重点在于，通过开发新型的手性单膦配体结合过渡金属和氢气，提高对前手性化合物的催化效率，从而达到节约生产成本的目的。对于芳香胺类底物来说，双膦配体的立体选择性低，单膦配体、亚磷酸盐、磷酸盐也能够作为诱导手性的配体物质。本人研究的单膦配体比双膦配体具有对空气稳定、成本低、反应条件温和等特点。
　　 本文所得的关键中间体及目标化合物的结构确定均有核磁数据支持。

目录

声明

摘要

第一章 AP-1抑制剂T-5224的设计合成

第一节 前言

1．1．1 类风湿性关节炎(RA)概述

1．1．2 关于类风湿性关节炎的治疗进展

1．1．3 T-5224的研究进展

1．1．4 选题目的及依据

1．1．5 T-5224的路线设计

第二节 实验中涉及的主要仪器

1．2．1 实验中所涉及的主要试剂

1．2．2 实验中涉及的主要仪器

第三节 实验操作

1．3．1 合成T-5224

第四节 结论

1．4．1 结论

第二章 超级耐药菌NDM-1抑制剂的设计合成

第一节 前言

2．1．1 概述

2．1．2 金属-β-内酰胺酶类

2．1．3 金属-β-内酰胺酶类抑制剂最新研究进展

2．1．4 NDM-1细菌与NDM-1酶

2．1．5 NDM-1抑制剂的选题目的与依据

2．1．6 化合物NKNDM-1-12和NKNDM-1-13化学合成路线设计

第二节 NDM-1酶抑制剂的化学合成

2．2．1 实验中涉及的主要试剂

2．2．2 实验中涉及的主要仪器

2．2．3 具体实验操作

第三节 NDM-1酶抑制剂的生物活性测试

2．3．1 实验仪器与耗材

2．3．2 实验试剂与配方

2．3．3 重组质粒和载体

2．3．4 NDM-1测活体系底物的介绍

2．3．5 NDM-1测活体系的测试方法

第四节 实验结果讨论

2．4．1 受体配体结合方式研究

第五节 结论

2．5．1 结论

第三章 新型手性药物催化剂的设计合成

第一节 前言

3．1．1 Ⅱ型糖尿病的流行现状

3．1．2 Ⅱ型糖尿病的最新治疗进展

3．1．3 手性膦配体的历史研究

3．1．4 手性膦配体在不对称催化反应中的应用

3．1．5 新型手性药物催化剂的选题目的及依据

3．1．6 新型手性催化剂的设计与合成

第二节 实验部分

3．2．1 实验中涉及的主要试剂

3．2．2 实验中涉及的主要仪器

3．2．3 具体实验操作

第三节 实验结果与讨论

3．3．1 1，2-双(2-甲氧基苯基)乙烷-1，2-二酮的合成

3．3．2 1，2-双(2-羟基苯基)乙烷-1，2-二酮的合成

3．3．3 中间体22的合成

3．3．4 (3R，4R)-1-苄基-3，4-二羟基吡咯烷-2，5-二酮的合成

3．3．5 中间体23的合成同上中间体22的合成

3．3．6 铁与配体24组成的配合物不对称催化酮硅氢加成的反应

第四节 结论

3．4．1 结论

参考文献

致谢

附录

个人简历