Ⅰ.宣威乌头中生物碱成分的研究;Ⅱ.紫杉醇类似物的合成研究Ⅸ.去甲二萜生物碱转化合成紫杉醇类似物的研究

摘要

本论文研究内容共分为两个部分。第一部分为宣威乌头(Aconitum nagarum var．lasiandrum)中的生物碱成分研究，主要针对极性较大的正丁醇提取部位进行分离；第二部分为去甲二萜生物碱转化合成紫杉醇类似物的研究，其中主要涉及C<,7>-C<,17>键裂解的去甲二萜生物碱的A环修饰，B环扩坏和C-7／C-8位功能化以及C环C-12位功能化和14-酮的Baeyer-Villiger氧化反应研究。此外，还探讨了去甲二萜生物碱的O-去甲基化及与HNO<,2>反应的特殊反应性。 (一)宣威乌头中的生物碱成分研究 从宣威乌头块根的正丁醇提取部位分离得到14个单体化合物，并用氢谱，碳谱，二维核磁共振谱，质谱以及红外光谱对其结构进行了鉴定，其中3个为新的去甲二萜生物碱，命名为francheline(1)、宣威宁lasianine(2)和宣威生(1asiansine)(3)。11个已知生物碱：16-表-热解乌头宁(16．-epi-pyroaconine)(4)，尼奥宁(neoline)(5)，塔拉萨敏(talatisamine)(6)，isotalatizidine(7)，查斯曼宁(chasmanine)(8)，15 α-羟基尼奥宁(15 α-hydroxyneoline)(9)， l-表-乌头宁(1-epi-aconine)(10)，songoramine(11)12-epi-19-dehydro-napelline(12)，宋果灵(songorine)(13)和12-epi-napelline(14)。lasianine是迄今发现的含8-NH<,2>的第3个天然产的乌头碱型C<,19->二萜生物碱。16-表-热解乌头宁(16-epi-pyroaconine)(4)和l-表-乌头宁(1-epi-aconine)(10)是首次从该植物中分得的成分。 (二)去甲二萜生物碱转化合成紫杉醇类似物的研究 1.C<,7>-C<,17>键裂解的去甲二萜生物碱的A环修饰以塔拉萨敏为原料，裂解C<,7>-C<,17.键后，分别设计了A环修饰的三条路线，即裂解N-C<,19>、N-C<,17>或C<,4>-C<,19>键。用HIO<,4>或LTA氧化22和23未能得到N-C<,19>键裂解产物，由于底物无6-OCH<,3>导致N-C<,19>键裂解后生成的19-醛基不能被及时捕获形成γ-内酯，进而产生了多种可能的反应。希望利用中间体A的C-17亲核加成以裂解N-C<,17>键，结果只得到C-8加成产物ll、30和31。试图通过底物43、44和46的Grob裂解以断裂C<,4>-C<,19>键，但反应仅生成了18-OH取代产物42和45。说明Grob裂解过程中C<,4>=C<,18>环外双键的难以形成妨碍了Grob裂解的进行。 以滇乌碱为起始物，得到底物52后，利用Grob裂解一mCPBA氧化一锅煮法希望制备N=C<,17>亚胺，结果仅生成了C-8加成产物51、53和54。通过氧化亚胺65裂解N-C<,19>键，也未成功。这可能归因于底物分子中过多的含氧取代基在氧化反应中导致了分子骨架的裂碎。还原△<'[7,8]>双键后顺利制备了乃春72，HIO<,4>氧化72，成功地得到了完成A、B环修饰的关键中间体73，首次实现了C<,7>一C<,17>键裂解后A环的完全脱氮。此外，利用69与HNO<,2>的反应也成功得到了脱氮的关键中间体79和80，缩短了A环修饰的步骤。将氧化乃春脱氮的A环修饰路线应用于查斯曼宁上，同样成功地得到了完成A、B环修饰的关键中间体95和97。通过95还制备了17-OH关键中间体99，为转化合成战略的开展奠定了重要基础。 2．C<,7>-C<,17>键裂解的去甲二萜生物碱B环关键反应的研究 在B环扩环反应中，设计采用Wagner-Meerwein重排扩环和羟醛缩合扩环。但多个底物多种条件的尝试也未能实现Wagner-Meerwein重排。扩环后将形成的四元环张力较大可能是导致该重排难以发生的原因。C<,7>-C<,8>键裂解的底物113在5％NaOH／MeOH中发生羟醛缩合，结果只得到缩环产物114；在酸催化下，113的羟醛缩合反应也只得到了半缩醛产物118。16-OCH<,3>易消除形成α,β-不饱和酮导致了B环扩环难以发生。采用(CF<,3>CO)<,2>O成功地使122的7，8-环氧开坏，实现了C-7和C-8位的功能化。 3．去甲二萜生物碱C环关键反应的研究 LTA氧化具有lα-OH的底物105，未能在C-12位上引入含氧功能基。这归因于105的1α-OH与氮原子形成分子内氢键，使A坏以船式构象存在。mCPBA与具有14-酮基的去甲二萜生物碱149和153发生Baeyel-Villiger氧化反应，制备了具有δ-内酯的产物150、151和154，说明了无论C<,7>-C<,17>键是否裂解，插氧反应均朝向C-9位方向。 4．去甲二萜生物碱的其他反应研究 通过底物10，15和144与6.5％HBr-HOAc的O-去甲基化反应研究，说明C<,7>-C<,17>键的裂解使C-1位O-去甲基化变得容易。通过研究亚胺167，171，178和69与HNO<,2>的重排反应，得到了一系列B环重排产物168-170，172-177，179-183和79-80。证实了重排后生成的产物具有[6+5+5+6]的更稳定的刚性骨架是引发B环重排的根本原因。 5．本研究共制备了128个去甲二萜生物碱，其中118个为新的人工合成产物。很多新化合物结构复杂而新颖，均应用光谱(MS，1D-NMR，2D-NMR)和化学方法确定了结构。

目录

第一部分宣威乌头中生物碱成分的研究

第二部分去甲二萜生物碱转化合成紫杉醇类似物的研究

第三部分Wagner-Meerwein重排在天然产物化学中的应用(综述)

致谢

附录

附图

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