静息态功能磁共振方法学研究及其在抑郁症中的应用

摘要

磁共振成像技术的出现极大地推动了脑科学的发展，全球对脑科学的研究空前活跃。人脑的功能活动异常可能导致各类精神疾病的发生，比如抑郁症。目前，抑郁症已成为全球第一大精神疾病，给患者本人、家庭以及社会带来沉重的经济负担。但其发病机理及其治疗的脑机制仍不清楚。静息态功能磁共振成像通过测量人脑在静息条件下的功能活动来直接刻画大脑内在的功能组织模式。该技术已经被广泛运用到神经精神疾病的研究中。本文以提出的静息态功能连接模式同质性方法为基础，研究抑郁症及其治疗的全脑功能连接模式的改变，从而解释抑郁症及其响应治疗的脑机制。 首先，大量研究表明大脑区域的功能取决于其外部连接模式，为了更好地研究大脑功能连接模式的相似性，我们引入了一种体素水平的表征全脑功能连接一致性的方法—功能连接一致性（Functional connectivity homogeneity，FcHo）。这种方法使用肯德尔系数来度量某指定体素及其邻域内所有体素的全脑功能连接模式的相似性。通过针对不同的数据集和邻域大小、被试的重复测试、与其它同类方法的比较以及应用此方法来确定中国职业棋手和新手之间功能连接模式的组间差异等方法研究FcHo的有效性。这些结果证实FcHo是一种度量全脑功能连接模式相似性的可靠方法，对于未来的大脑认知和临床研究具有一定的促进作用。 其次，基于前面我们提出的FcHo方法，我们研究了抑郁症全脑功能连接模式一致性的差异。实验搜集了27例未服药重度抑郁症病人和34例性别、年龄及教育程度均匹配的健康对照，利用FcHo方法来研究重度抑郁症病人的大脑功能连接模式异常。我们发现，重度抑郁症病人的右腹侧前脑岛和内侧前额叶FcHo水平显著低于健康对照组且和病人的抑郁分数具有显著的负相关。随后的功能连接分析发现，内侧前额叶和左侧角回间的功能连接显著降低且与病人的抑郁分数有显著的负相关。结合荟萃分析，这些默认模式网络的核心区域的功能连接障碍可能导致情绪、社交认知和自上而下调节方面的异常，从而诱发重度抑郁。 然后，我们将FcHo方法运用于对抑郁症电休克治疗的研究中。由于起效快，不良反应少，尤其是对于用药效果不好的难治性抑郁以及一些急需缓解病情的抑郁症患者，越来越多的医院采用电休克疗法来治疗抑郁症。但是电休克治疗抑郁症的原理仍不清楚。运用提出的FcHo方法，对重度抑郁症病人在电休克治疗前后的全脑功能连接模式一致性进行研究，结果发现左侧角回和背内侧前额叶在电休克治疗后存在FcHo水平的显著升高。而后续的功能连接分析发现，这两个脑区主要参与了默认模式网络、执行控制网络和突显网络的调节并且与这些区域的连接在电休克治疗后显著增强。其中，背内侧前额叶的FcHo均值、左侧角回与双侧小脑后叶的功能连接改变和病人的抑郁分数改变有显著的正相关。同时，我们还发现，背内侧前额叶和左侧顶内沟以及左侧额中回、额上回两条功能连接的改变与延迟记忆的改变具有显著的负相关，这可能解释了电休克治疗导致记忆损害的副作用的脑机制。 最后，前述的抑郁症及电休克治疗研究主要发现大脑默认网络和中央执行控制网络出现异常，而脑岛作为这两个网络切换的枢纽，其在电休克治疗中的角色一直是一个谜。脑岛由功能和结构不同的子区构成，明确具体是脑岛的哪个子区调节这两个网络在抑郁症中的作用对后续的刺激治疗具有重要的指导意义。我们使用脑网络组图谱定义了脑岛的不同功能子区，使用静息态功能连接分析以及有效连接分析来研究脑岛各个子区功能连接模式的改变。分析发现，重度抑郁症病人右腹侧前脑岛与双侧背外侧前额叶、左侧角回、右侧角回以及双侧尾状核之间的功能连接在电休克治疗后有显著增加。Granger因果分析表明，背外侧前额叶到右侧角回的有效连接在电休克治疗后显著升高且与病人的抑郁分数改变有显著的正相关性。这些发现表明，电休克治疗应该能够重塑腹侧突显网络的功能模式，从而缓解抑郁症状。另外，一个趋势性的结果说明记忆能力降低也和右腹侧前脑岛功能连接的改变有关，这说明了脑岛功能的异质性及其在大脑网络信息通信中的关键作用。 总之，我们提出的全脑功能连接模式一致性方法为在体素水平研究大脑功能连接的改变提供了新的视角，而对抑郁症及其电休克治疗的研究则为解开抑郁症的神经病理学基础及响应电休克治疗的脑机制提供了重要的参考，为重度抑郁症的早期诊断和治疗提供了重要的指导作用。

目录

声明

第一章 绪 论

1.1 引言

1.2 人脑静息态功能活动方法学研究现状

1.2.1磁共振成像简介

1.2.2 静息态功能活动方法学描述

1.2.3 基于静息态功能连接模式的大脑功能研究

1.3 重度抑郁症及其治疗的静息态功能磁共振研究

1.3.1 重度抑郁症及其静息态功能磁共振研究

1.3.2 重度抑郁症药物治疗的静息态功能磁共振研究

1.3.3 重度抑郁症电休克治疗的静息态功能磁共振研究

1.4 本文的主要贡献与创新

1.4.1 全脑功能连接模式一致性研究

1.4.2重度抑郁症的全脑功能连接模式一致性研究

1.4.3重度抑郁症电休克治疗的全脑功能连接模式一致性研究

1.4.4基于脑岛分区的重度抑郁症电休克治疗研究

1.5 本论文的结构安排

第二章 全脑功能连接模式一致性研究

2.1 研究背景

2.2 方法的提出和实现

2.3 方法的验证

2.3.1 实验数据与方法

2.3.2 实验结果

2.3.3结果讨论

2.4 方法计算效率的改进

2.5 本章小结

第三章 重度抑郁症的全脑功能连接模式一致性研究

3.1 研究背景

3.2 实验数据与方法

3.2.1 实验被试及人口学信息

3.2.2 磁共振数据采集

3.2.3 磁共振数据预处理

3.2.4 基于体素的全脑FcHo分析

3.2.5 功能连接分析

3.2.6 相关分析

3.2.7 使用BrainMap数据库进行功能确定

3.3 实验结果

3.3.1 人口学和临床数据

3.3.2 FcHo模式的异常改变

3.3.3 功能连接分析的结果

3.3.4 相关分析的结果

3.3.5 基于功能特性的荟萃分析

3.4 结果讨论

3.4.1 腹侧前脑岛与抑郁症的关系

3.4.2 内侧前额叶与抑郁症的关系

3.4.3 内侧前额叶和左侧角回间的功能连接与抑郁症的关系

3.5 本章小结

第四章 重度抑郁症电休克治疗的全脑功能连接模式一致性研究

4.1 研究背景

4.2 实验数据与方法

4.2.1 实验被试及人口学信息

4.2.2 临床症状描述

4.2.3 ECT治疗

4.2.4 磁共振数据采集

4.2.5 静息态磁共振数据的预处理

4.2.6 基于体素的全脑FcHo分析

4.2.7 功能连接分析

4.2.8 相关分析

4.3 实验结果

4.3.1 被试的人口学信息

4.3.2 FcHo模式的改变

4.3.3 功能连接的改变

4.3.4 相关分析的结果

4.4 结果讨论

4.4.1 左侧角回与抑郁症电休克治疗的关系

4.4.2 背内侧前额叶与抑郁症电休克治疗的关系

4.5 本章小结

第五章 基于脑岛分区的重度抑郁症电休克治疗研究

5.1 研究背景

5.2 实验数据与方法

5.2.1 实验被试及人口学信息

5.2.2 临床症状描述

5.2.3 ECT治疗

5.2.4 磁共振数据采集

5.2.5 静息态磁共振数据的预处理

5.2.6 定义脑岛子区

5.2.7 功能连接分析

5.2.8 脑岛子区相关网络的因果分析

5.2.9 相关分析

5.3 实验结果

5.3.1 被试的人口学信息

5.3.2 脑岛子区的功能连接改变

5.3.3 GCA因果分析结果

5.3.4 相关分析的结果

5.4结果讨论

5.5 本章小结

第六章 全文总结与展望

6.1 全文总结

6.2 后续工作展望

致谢

参考文献

攻读博士学位期间取得的成果