新型含氮杂环衍生物的合成和生物活性测定(1)具有抗癌活性的N-取代苄基-3,5-双苄叉基-4-哌啶酮衍生物的合成(2)用四氢吡啶酮环固定的顺式烯啶虫胺类似物的合成、杀虫活性和分子对接研究

摘要

为了寻找具有抗白血病活性的医药先导化合物及符合21世纪农药发展要求的杀虫剂先导化合物，本文在原有工作基础上，设计并合成了通式分别为(Ⅰ)和(Ⅱ)两个系列共计32个未见文献报道的新化合物。
　　 (1)为了得到更好的抑制白血病K562细胞增殖的化合物，本文在前期工作基础上，将N-取代苄基-4-哌啶酮引入到具有抗癌生物活性的单羰基姜黄素衍生的分子中，即以取代胺和丙烯酸甲酯为原料，经过Michael加成，Dieckmann缩合，水解脱羧等反应合成中间体N-取代哌啶-4-酮。再与各类取代苯甲醛发生Adol缩合反应合成了15个未见文献报道的N-取代苄基-3，5-双苄叉基-4-哌啶酮衍生物(Ⅰa～Ⅰo)；
　　 (2)为了对顺式烯啶虫胺的多样性进一步研究，本文以烯啶虫胺为活性先导化合物，通过与芳香醛和米氏酸发生Knoevenagel缩合和Michael加成反应形成以四氧吡啶酮环固定硝基烯为顺式结构的烯啶虫胺类似物(Ⅱa～Ⅱq)。目标化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)的通式如下：
　　 采用了元素分析、红外光谱(IR)、核磁共振氢谱(1HNMR)、质谱(EI-MS)等，对上述两个系列的化合物进行了结构表征，并对其波谱性质进行初步的分析。初步探索两个系列化合物的合成方法，并研究了化合物(Ⅱa～Ⅱq)合成的可能的反应机理。
　　 为了进一步了解目标化合物(Ⅱa～Ⅱq)的空间结构，对化合物(Ⅱj)进行了合成、单晶培养、X-射线衍射晶体结构测定。单晶结构证明了目标化合物(Ⅱa～Ⅱp)中硝基烯的顺式构型，并说明了化合物结构中四氢吡啶酮环上存在同共轭现象。
　　 委托上海师范大学动物细胞-分子生物学实验室，完成了化合物(Ⅰa～Ⅰo)对白血病K562细胞系增殖影响的测定，初步的生物测试结果表明化合物(Ⅰa～Ⅰo)能有效抑制白血病K562细胞的增殖，其中化合物Ⅰo的抑制率最高，其IC50值为5.79μg/ml，活性优于临床药5-氟尿嘧啶(8.56ug/ml)。
　　 委托国家南方农药创制中心(浙江基地)药效部和德国拜耳作物科技公司对目标化合物(Ⅱa～Ⅱq)的杀虫活性进行筛选。测试结果表明化合物(Ⅱa～Ⅱq)对稻褐飞虱，桃蚜均有较好的致死率，其中化合物Ⅱl的活性最高，在20mg/L时对桃蚜和稻褐飞虱的致死率均达到100％，其活性接近于烯啶虫胺。
　　 化合物Ⅱa～Ⅱq的作用模式通过DiscoveryStudio3.1软件包中的CDOCKER半柔性分子对接模拟得到进一步解释。分子对接结果表明，在一定范围内分子中引入的四氢吡啶酮环上的羰基能与受体中氨基酸残基形成氢键；苯环上引入不同的取代基会影响化合物Ⅱa～Ⅱq与氨基酸残基的之间形成的氢键数目。