第一部分新型烟碱类似物ZY-1的药效学和初步安全性研究;第二部分神经元烟碱型胆碱受体亚型对淀粉样蛋白加工的影响

摘要

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是最常见的老年性痴呆,是以记忆和认知功能减退为表现的神经退行性疾病。目前随着世界逐步进入老龄化社会,AD患者增加,带给整个社会的负担越来越受到关注,AD越来越成为巨大的而且是日益增长的社会、医疗和经济负担。AD的发病机制尚不明确,缺乏有效的可以预防或阻断其发生发展的临床治疗药物。目前围绕AD治疗潜在靶点的基础研究和防治药物的开发形成一个较为热门的领域。中枢特异性烟碱型乙酰胆碱受体α4β2及α7亚型与老年性痴呆的关系及相关的受体活性药物的研发已经引起较多的重视。大量的研究结果提示中枢特异性烟碱受体亚型活性药物可能对治疗老年性痴呆有积极意义。nAChRs激动剂或部分激动剂的成功开发或成为AD治疗领域的突破点。
　　 我们在对已经取得专利的烟碱类似物ZY-1进行的初步工作中,发现该化合物能够显著改善学习记忆;体外特定转染α4β2 nAChR细胞株试验中发现能够显著抑制AB产生;初步的安全评价试验数据显示其毒性为非特异性烟碱受体激动剂烟碱的1°/10。因此,我们认为该化合物可能具有进一步研发的潜力。因此,我们进行了下述试验:受体结合分析实验;老年性痴呆转基因小鼠在体药效学试验;大鼠初步长毒预试验;Ames致突变试验;一般药理试验,以确证该化合物治疗老年性痴呆的作用。
　　 结果显示:
　　 1、通过Morris水迷宫试验和跳台试验,ZY-1中高剂量对模型小鼠的空间学习记忆有改善作用。刚果红染色和HE染色结果发现ZY-1对病理学改变没有明显改善效果。
　　 2、受体亚型结合分析,亲和力常数Ki=21.5 nM,亲和力很高,显示ZY-1有α4β2亚型结合特异性。
　　 3、ZY-10.5 mg/kg,1 mg/kg,2 mg/kg三个剂量的一般药理学研究显示ZY-1对小鼠一般状态、自主活动、戊巴比妥钠阈剂量致小鼠睡眠时间均无明显影响;对小鼠机体协调能力则有明显提高作用。
　　 4、在SD大鼠进行ZY-1的初步长期毒性研究,一般状态、血液常规、血液生化、脏器系数这几个指标显示,经过两周给药后,ZY-1对大鼠没有明显毒性。
　　 5、在Ames试验系统中,ZY-1在加及不加代谢活化系统条件下,对TA98及TA100菌株均无潜在致突变性。
　　 这些结果提示,ZY-1是否可以作为AD治疗药物进一步开发或作为影响其他神经精神疾病治疗药物,仍需进行一定的试验来证明。