FGF21对非酒精性脂肪肝发生的预测作用及其共受体在肝脏脂代谢中的机制研究

摘要

成纤维细胞生长因子21(FGF21)是主要由肝脏分泌的激素样细胞因子，参与维持机体糖脂代谢的稳态，血清FGF21表达水平与非酒精性脂肪肝病(NAFLD)肝脏脂肪变性严重程度显著相关，为NAFLD的无创性诊断提供了新的血清标记物。然而FGF21作为血清标记物对NAFLD的预测价值尚不清楚。β-Klotho作为FGF21的共受体在FGF21信号传导过程中至关重要。β-Klotho和内质网应激与NAFLD之间的联系仍不十分清楚。因此，本课题聚焦于FGF21与NAFLD发生的关联研究以及其共受体β-Klotho在NAFLD相关的代谢性内质网应激中调控的分子机制研究。本研究分为二个部分，主要内容及结果如下:
　　一、成纤维细胞生长因子21水平与非酒精性脂肪肝发生的关联
　　目的:通过比较非酒精性脂肪肝病(NAFLD)发生前后患者血清FGF21水平的改变，评价FGF21对NAFLD的预测价值。
　　方法:研究对象来自2007.5～2008.8年开展的上海糖尿病队列研究Ⅱ(SHDSⅡ)，2011.7～2012.5年完成该人群的3年随访。选择基线和随访研究资料完整的安亭社区成人作为本次研究对象，基线符合标准的808名受试者中于2008年入组，660名受试者进入完成了3年的随访研究。全部研究对象均分别在基线以及随访时间，通过完成了肝脏超声诊断非酒精性脂肪肝和体格检查，并检测受试者血清FGF21浓度与人体测量参数、各项糖脂代谢指标和肝酶的实验室检测。分析基线无NAFLD人群中血清FGF21对NAFLD的预测作用。
　　结果:442例基线无NAFLD的受试者中NFALD的3年累积发病率为17.87％(95％ CI14.30-21.44％)，其中年发病率为6.0％。新发生NAFLD人群的基线血清FGF21水平显著高于未发生NAFLD的人群:(319.12pg/ml[172.65，518.78] vs.(199.10pg/ml[123.56，322.80]，P＜0.001)。多元逐步回归显示基线血清FGF21水平和BMI是预测NAFLD的独立预测危险因素，而胰岛素稳态模型指数、脂联素和代谢综合症未能进入回归模型。ROC曲线分析显示通过根据基线血清FGF21和BMI建立的FGF21预测模型对3年后NAFLD发生有很好的预测价值(曲线下面积为0.816，95％ CI0.766-0.867)。ROC曲线评估依据基线血清FGF21和BMI建立的FGF21预测模型，当预测值为0.13和0.30可分别用于排除和诊断3年后NAFLD发病的切点。
　　结论:人体血清FGF21水平是预测NAFLD发生的独立危险因素，有望成为预测诊断NAFLD的新型血清标志物。
　　二、 FGF21共受体β-Klotho与内质网应激在肝脏脂肪变性中的关联及机制
　　目的:研究肝脏脂肪变性对内质网应激和β-Klotho的影响，并明确内质网应激对β-Klotho的调控作用及机制。
　　方法:检测并分析高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠、基因型肥胖小鼠和NAFLD患者肝脏中β-Klotho和内质网应激标记蛋白CHOP的表达及关联。在小鼠体内及体外细胞实验中明确内质网应激对β-Klotho的调控作用，并在细胞实验中阐明内质网应激对β-Klotho的调控机制。
　　结果:肥胖小鼠和NAFLD患者的肝脏中，β-Klotho蛋白表达以及内质网应激标记蛋白CHOP均显著上升。在肝脏细胞系和小鼠原代肝细胞中，通过毒胡萝素和衣霉素诱导的内质网应激直接引起β-Klotho蛋白或mRNA表达水平的上升。衣霉素在小鼠体内诱导内质网应激同样导致肝脏中β-Klotho蛋白和mRNA的表达水平增加。内质网应激通过ATF4信号通路上调肝脏中β-Klotho的表达。通过在肝细胞中过表达β-Klotho能显著缓解内质网应激，提示内质网应激引起的β-Klotho上调可能是机体的一种适应性保护机制。
　　结论:肝脏脂肪变性引起β-Klotho表达增加和内质网应激。内质网应激通过ATF4信号通路上调肝脏中β-Klotho的表达。

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摘要

缩略词

引言

第一部分 成纤维细胞生长因子21(FGF21)与非酒精性脂肪肝发生的关联

引言

对象与方法

结果

讨论

第二部分 β-Klotho与内质网应激在肝脏脂肪变性中的关联及分子机制

引言

对象与方法

结果

讨论

结论

参考文献

致谢

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