中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白在急性失代偿性心力衰竭后急性肾损伤中的应用价值

摘要

急性失代偿性心力衰竭(ADHF)是临床常见的危重疾病，在我国的发病率正逐年升高，而急剧恶化的心功能是急性肾损伤（AKI）常见的危险因素之一，可以导致AKI的发生率增加，反过来AKI的发生又可以加重ADHF的恶化，导致患者死亡率增加。早期诊断ADHF后AKI有助于早期干预，并进一步可能改善患者的预后。传统的生物学标志物由于影响因素较多，且无法及时反映肾脏功能变化，对AKI的诊断缺乏足够的敏感性和特异性。晚近的研究显示中心粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)可能是一种更好地反映肾损害的早期诊断生物学标志物，但是在心力衰竭引起的AKI中研究很少，其诊断价值并不明确，为此本文通过如下三个部分的研究，试图探讨该生物标记物在急性失代偿性心力衰竭患者中的临床应用价值。
　　第一部分、急性失代偿性心力衰竭患者中急性肾损伤的发生情况、危险因素及预后分析
　　目的：了解急性失代偿性心力衰竭（ADHF）患者重症监护室（ICU）住院期间急性肾损伤(AKI)的发生情况、相关危险因素及预后。
　　方法：连续选取2013年4月至2014年7月期间收住仁济医院急诊科ICU的确诊急性失代偿性心力衰竭的患者，收集患者的临床资料，进行实验室检查，包括血脑钠肽（BNP）、血肌酐（Scr）以及尿蛋白等，根据KDIGO标准将患者分成AKI组和非AKI组，比较两组患者的临床资料、实验室检查、住院时间和患者死亡情况，应用Logistic多元回归法分析急性失代偿性心力衰竭患者发生AKI的危险因素。
　　结果：481例入住急诊ICU的患者中发生急性失代偿性心力衰竭患者共219例，其中发生AKI者81例，发病率为36.98％；AKI组患者入住ICU时的基础BNP、基础肌酐以及基础尿蛋白水平均显著高于非 AKI组[分别为155(44.5-455) pg/ml vs.113(24.3-254)pg/ml，P=0.001；89.2(59.2-149)μmol/l vs.68.4(51-112)μmol/l，P=0.006和20(10-50)mg/dl vs.10(0-20)]mg/dl，P=0.001]，AKI组患者心力衰竭时伴发感染、低血压以及使用ACEI/ARB的比例均显著高于非AKI患者（P均<0.05）。多因素回归分析显示，在校正了性别、年龄、糖尿病、高血压、肾毒性药物、基础肌酐值等因素后，慢性肾脏病、感染、应用ACEI/ARB、低血压、BNP较高以及基础尿蛋白增高为ADHF患者发生AKI的独立危险因素。AKI组患者的ICU住院时间和住院死亡率显著高于非AKI组（分别为12.62±4.22 vs.10.67±2.83天和24%vs.15%，P均<0.01）。
　　结论：急性失代偿性心力衰竭时患者AKI的发生率较高，合并慢性肾脏病、感染、应用ACEI/ARB、低血压、BNP较高以及基础尿蛋白增高是这类患者中发生AKI的独立危险因素；这类患者发生AKI后患者预后更差。了解和预防AKI的发生及危险因素可能可以为改善急性失代偿性心力衰竭患者的预后提供依据。
　　第二部分、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白在急性失代偿性心力衰竭后急性肾损伤中的早期诊断价值研究
　　目的：探讨血/尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NAGL）在急性失代偿心力衰竭（ADHF）患者中发生急性肾损伤（AKI）的早期诊断价值。
　　方法：选择2013年6月至2014年12月至上海交通大学医学院附属仁济医院急诊就诊并确诊为ADHF的ICU患者100例。根据急性肾损伤（AKI）KDIGO诊断标准将患者分为AKI组及非AKI组，根据是否合并有脓毒症，将患者分为脓毒症ADHF组与非脓毒症ADHF组，收集患者一般资料、临床资料以及入院后0h、24h、48h血、尿标本，定量检测患者的血胱抑素C（sCys C）和血/尿NGAL水平。观察两组患者肌酐、sCys C、血NGAL及尿NGAL的动态变化。用受试者工作特征曲线（ROC）评价血及尿NGAL对患者发生AKI的诊断价值。
　　结果：100例ADHF患者中发生AKI共48例，AKI组和非AKI组患者入ICU时的一般情况相似，24小时后AKI组患者的Scr显著高于非AKI患者，并达到AKI诊断标准。观察sCys C在AKI和非AKI组患者的情况，结果与Scr相似。血和尿NGAL在两组患者中自入ICU即刻（0h）、24h和48h均存在显著差异，入ICU后0h，24h和48h的血NGAL水平在AKI组和非AKI组间分别为164.86±79.20 vs.115.04±46.34，P<0.001，137.42±70.38 vs.101.28±40.62，P=0.003和131.49±137.16 vs.88.46±41.98，P=0.042。尿NGAL水平分别为1624.18±662.75 vs.1026.21±630.50，1538.51±819.48 vs.673.29±429.49和1300.56±1532.95 vs.262.16±295.63，P均<0.001。AKI组患者入ICU后48小时内血/尿NGAL水平保持高水平稳定，而非AKI组患者则逐渐降低。血/尿NGAL水平在两组间的差异早于Scr。观察脓毒症对生物学标志的影响，结果发现Scr、Cys C和尿NGAL水平在脓毒症和非脓毒症患者中无显著差异（P均>0.05），而血NGAL水平在刚入ICU时和入ICU后24h合并脓毒症患者均较不合并脓毒症患者显著升高（分别为150.90±70.79 vs.113.60±56.87，P<0.05和129.59±63.55 vs.95.34±41.54，P<0.01）。入ICU即刻血NGAL预测AKI的ROC曲线下面积（AUC）为0.693，尿NGAL预测AKI的AUC为0.771，95％CI(0.679-0.863)；入ICU后24h的血 NGAL诊断AKI的AUC为0.645，95％CI(0.536-0.755)，尿NGAL为0.860，95％CI(0.792-0.929)。
　　结论：ADHF后AKI患者中血NGAL和尿NGAL水平较非AKI患者显著升高，两者诊断ADHF后AKI的准确性较高，且其升高的时间点早于传统肾功能标志物，可能可以作为ADHF后AKI的早期诊断生物学标志物。尿NGAL水平受脓毒症影响较小，有助于对合并脓毒症的ADHF患者AKI的诊断。
　　第三部分、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白对急性失代偿性心力衰竭后急性肾损伤患者的预后价值研究
　　目的：探讨血/尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白对急性失代偿性心力衰竭后急性肾损伤患者的预后价值研究。
　　方法：前瞻性纳入上海交通大学医学院附属仁济医院急诊重症监护室（EICU）收治的ADHF患者100例。收集患者一般资料、临床资料以及入院后0h、24h、48h血、尿标本，检测患者血/尿NGAL水平。根据患者的预后将患者分成存活组和死亡组，比较两组患者肌酐、胱抑素C、血NGAL及尿NGAL的动态变化。用受试者工作特征曲线（ROC）评价血NGAL及尿NGAL对患者预后的预测价值。
　　结果：在100例ADHF患者中死亡组20例。存活患者和死亡患者入ICU时的一般情况相似，Scr水平及动态变化在两组间也相似，但是观察血胱抑素C在存活与死亡的ADHF患者0h、24h、48h值的动态变化发现，存活组患者的血Cys C水平相对保持稳定，而死亡组患者血Cys C水平逐渐升高，从入ICU即刻起，两组间患者即存在显著差异。两组患者0h、24h和48h的血Cys C水平分别为0.70±0.53 vs.1.14±0.73、0.81±0.66 vs.1.80±1.67和0.72±0.57 vs.3.52±2.53mg/dl，P均<0.001；血和尿NGAL在存活组与死亡组入ICU的0h值比较无统计学意义（P均>0.05）。但之后存活组患者的血和尿NGAL水平逐渐降低，而死亡组患者的血和尿NGAL水平逐渐升高，两组在24h、48h的血和尿NGAL值差异具有统计学意义，24h和48h血NGAL水平在存活组和死亡组分别为106.41±48.53 vs.167.53±73.91和73.89±35.29 vs.250.26±149.68ng/ml，P均<0.001；应用ROC曲线分析入ICU即刻血Cys C对预后的准确性，结果得到AUC为0.69，之后24h和48h时AUC进一步升高。而入ICU后24h血和尿NGAL预测死亡的AUC为0.77和0.69，48h时的AUC分别为0.93和0.88。
　　结论：血和尿NGAL可以较好地预测ADHF患者的预后，不仅是一个AKI的早期诊断标志物，更是AKI患者预后判断的有效生物学标志物。

目录

封面

声明

中文摘要

英文摘要

英文缩略词表

目录

前言

第一部分 急性失代偿性心力衰竭患者中急性肾损伤的发病情况、危险因素及预后分析

引言

对象及方法

结果

讨论

第一部分小结

第二部分 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白在急性失代偿性心力衰竭后急性肾损伤中的早期诊断价值研究

引言

材料与方法

结果

讨论

第二部分小结

第三部分 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白对急性失代偿性心力衰竭后急性肾损伤的预后价值研究

引言

材料与方法

结果

讨论

第三部分小结

全文总结

参考文献

致谢

攻读学位期间发表论文目录