巨噬细胞游走抑制因子缺乏在阿尔茨海默病小鼠模型中减弱tau蛋白的异常过度磷酸化

摘要

背景：阿尔茨海默病（AD）的病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）形成的老年斑和tau蛋白异常积聚形成的神经纤维缠结。巨噬细胞游走抑制因子（MIF）是一种促炎细胞因子，参与Aβ聚合物的毒性作用。然而，目前MIF是否影响tau蛋白的异常过度磷酸化仍不清楚。
　　方法：建立两种Mif基因缺失的AD模型小鼠，即Mif基因敲除小鼠（Mif-/-）进行侧脑室（ICV）注射链脲霉素（STZ）和APP/PS1转基因小鼠（APP/PS1+/-）与Mif-/-交配得到APP/PS1+/-Mif-/-小鼠，研究MIF缺失对tau蛋白异常过度磷酸化的影响。采用蛋白质免疫印迹分析法检测小鼠脑内tau蛋白的异常过度磷酸化，免疫荧光染色技术评估ICV-STZ小鼠脑内MIF的表达水平和星形胶质细胞的活性情况。最后采用原代培养神经元及星形胶质细胞，用高糖作用体外模拟 STZ的功能，探索MIF影响tau蛋白过度磷酸化的作用机制。
　　结果：MIF缺失能减弱这两种AD小鼠模型脑内tau蛋白的异常磷酸化。侧脑室注射STZ能增加MIF的表达水平，并且MIF在海马能与活化的星形胶质细胞共定位。ICV-STZ还能引起小鼠脑内的星形胶质细胞活化增强，而 MIF缺失会减弱ICV-STZ小鼠脑内星形胶质细胞的活化。收集高糖培养的来自野生型（WT）小鼠的星形胶质细胞的条件培养基可引起神经元内tau蛋白的磷酸化水平增加，但 MIF缺失的星形胶质细胞却不存在这一效应。MIF或其小分子抑制剂 ISO-1均对神经元tau蛋白的磷酸化无直接影响。
　　结论：这些实验结果表明MIF可通过影响星形胶质细胞的活化间接影响tau蛋白的磷酸化水平。抑制MIF或MIF诱导的星形胶质细胞活化可能有助于AD的预防及治疗。

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第一章 绪论

1 阿尔茨海默病

2 巨噬细胞游走抑制因子

3 选题意义与研究内容

第二章 小鼠AD模型的建立和ICV小鼠模型体重监测

1 实验材料

2 实验方法

3 实验结果

4 小结与讨论

第三章 MIF参与tau蛋白的异常过度磷酸化

1 实验材料

2 实验方法

3 实验结果

4 小结与讨论

第四章 MIF参与星形胶质细胞活化形成的神经炎症

1 实验材料

2 实验方法

3 实验结果

4 小结与讨论

第五章 MIF通过介导星形胶质细胞活化间接调节tau蛋白的过度磷酸化

1 实验材料

2 实验方法

3 实验结果

4 小结与讨论

第六章 MIF参与tau蛋白磷酸化调节的分子机制研究

1 实验材料

2 实验方法

3 实验结果

4 小结与讨论

第七章 讨论与结论

1 讨论

2 结论

参考文献

致谢

攻读硕士期间主要研究成果

参加科研项目

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