丙戊酸在癫痫患儿中的群体药代动力学研究

摘要

目的：本课题通过NONMEM法建立癫痫患儿丙戊酸PPK模型,研究生理、病理及合并用药等因素对丙戊酸清除率的影响,为应用Bayes法制定个体给药方案提供依据。
　　 方法：回顾性收集320例临床应用丙戊酸(Valproic Acid,VPA)常规治疗癫痫患儿的临床资料。共获取391个VPA血药浓度数据点,采用非线性混合效应模型(NONMEM)考察固定效应对VPA的相对清除率(CL)的影响,应用Bootstrap法进行模型内部验证,得出体重、丙戊酸钠日剂量、合并用药等因素与清除率CL(L·h-1)之间的拟合模型,并另取10例数据,应用所得模型及Bayes反馈法进行外部验证。
　　 结果：结合体重、丙戊酸钠日剂量、合并用药等因素与清除率CL(L·h-1)之间的拟合模型为:CL=0.0205+WT×0.0023+Tamt×0.000449+IJXXP×0.0209,V=WT×0.593。其中WT为患者的体重(Kg):Tamt为VPA日总剂量(mg);LXXP为氯硝西泮日总剂量(mg);V为表观分布容积(L)。Bootstrap法证明了模型的内部有效性。用模型估算了另外10例癫痫患儿的血药浓度,预测值(PRED)与实测值(DV)之间线性回归方程为:DV=1.0061×PRED-2.6326(r=0.9404),证明了模型的外部有效性。
　　 结论：(1)VPA日总剂量增加或合并使用氯硝西泮均可使VPA的清除率增加,临床合并用药时应注意监测VPA药浓度,避免VPA浓度过低而引起癫痫发作;(2)本文所得的模型稳定性好,可用于估算癫痫患儿丙戊酸钠的相对清除率,并可定量地研究药物的相互作用。