中国汉族癫痫患者中CYP3A4/3A5亚家族基因多态性与卡马西平浓度及疗效的相关性研究

摘要

第一部分 CYP3A4*1G，CYP3A5*3，CYP3A4*18/*19基因多态性在卡马西平治疗的中国汉族癫痫患者中的分布
　　 目的：观察CYP3A4*1G，CYP3A5*3，CYP3A4*18/*19基因多态性在卡马西平治疗的中国汉族癫痫患者中的分布和基因频率。
　　 方法：选取247例卡马西平治疗(单药或与丙戊酸钠联合治疗)的中国汉族癫痫患者，提取患者外周血DNA，连接酶检测.聚合酶链反应(ligase detectionreaction-Polymerase Chain Reaction，LDR-PCR)测序分型检测CYP3A4*1G，CYP3A5*3 CYP3A4*18/*19基因型。
　　 结果：247例癫痫患者中有10例(4.05％)CYP3A4*1G基因AA型，92例(37.25％)AG型，145例(58.70％)GG型，A等位基因频率为22.67％，G等位基因频率为77.33％。CYP3A5*3基因AA型23例(9.31％)，AG型109例(44.13％)，GG型115例(46.56％)，A等位基因频率为31.38％，G等位基因频率为68.62％。所有患者CYP3A4*18/*19因都表现为CC型。
　　 结论：中国汉族癫痫患者的CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因多态性分布情况与其他亚洲人群类似。
　　 第二部分中国汉族癫痫患者中CYP3A4*1G，CYP3A5*3基因多态性与卡马西平药物浓度的相关性研究
　　 目的：观察CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因多态性与中国汉族癫痫患者卡马西平稳态药物浓度的相关性。
　　 方法：应用反向高效液相色谱法检测247例卡马西平治疗的中国汉族癫痫患者的稳态谷值药物浓度，LDR-PCR测序分型检测CYP3A4*1G，CYP3A5*3基因多态性。
　　 结果：总和组(所有247例患者)中CYP3A4*1G基因AA型的卡马西平标准化浓度为0.23±0.065μg·kg·(ml·g)-1，AG型为0.25±0.065μg·kg·(ml·g)-1，GG型为0.28±0.074μg·kg·(ml·g)-1。三基因型间标准化浓度差异有统计学意义(P=0.005)，且从型低于GG型(P=0.021)，AG型低于GG型(P=0.009)，差异均有统计学意义，从型虽有低于AG型的趋势，但差异无统计学意义(P=0.220)。CYP3A5*3基因AA型的卡马西平标准化浓度为0.23±0.066μg·kg.(ml·g)-1，AG型为0.24±0.053μg·kg(ml·g)-1，GG型为0.31±0.073μg·kg·(ml·g)-1。三基因型间标准化血药浓度差异有统计学意义(P<0.0001)，且AA型低于GG型(P<0.0001)，AG型低于GG型(P<0.0001)，差异均有统计学意义，从型虽有低于AG型趋势，但差异无统计学意义(P=0.087)。单药组(卡马西平单药治疗)结果与总和组类似，CYP3A4*1G和CYP3A5*3三基因型组间标准化血药浓度差异均有统计学意义(P<0.05)，且从型和AG型均显著低于GG型(P<0.05)，从型虽有低于AG型的趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。但联合用药组(卡马西平+丙戊酸钠联合治疗)中上述基因型间标准化浓度无显著性差异。
　　 结论：CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因型影响中国汉族癫痫患者的卡马西平药物浓度，是造成卡马西平药物浓度个体差异的可能因素。
　　 第三部分中国汉族癫痫患者中CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因多态性与卡马西平疗效的相关性研究
　　 目的：研究CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因多态性与中国汉族癫痫患者卡马西平疗效的相关性。
　　 方法：检测245例卡马西平治疗的中国汉族癫痫患者外周血CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因多态性，根据基因表现型分为高代谢组(AA型和AG型)和低代谢组(GG型)。抗癫痫治疗6个月后评估疗效，根据发作频率减少情况分为显效(发作频率减少>75％)，无效(发作频率减少<50％)和有效(发作频率减少介于50％和75％之间)三组。
　　 结果：单因素分析发现，总和组中CYP3A4*1G基因高代谢组标准化血药浓度为0.25±0.067μg·kg·(ml·g)-1，显效率为36％，均显著低于低代谢组标准化浓度(0.28±0.080μg·kg·(ml·g)-1)和显效率(48.97％)(P<0.05)，而高代谢组无效率(25％)显著高于低代谢组(18.62％)(P<0.05)。单药组结果与总和组类似，但联合用药组中不同CYP3A4*1G表现型间标准化浓度、显效率和无效率间差异无统计学意义(P>0.05)。总和组、单药组和联合用药组中CYP3A5*3 GG型的显效率分别为63.48％，60.76％，69.44％，显著高于AG型(30.28％，36.14％，38.16％)和AA型(4.76％，7.69％，38.16％)，差异均有统计学意义(P<0.05)，即GG型显效率最高，AA型最低，AG型居中。Logistic回归分析表明CYP3A4*1G基因表现型与疗效无关，而CYP3A5*3基因型是造成中国汉族癫痫患者卡马西平疗效个体差异可能的影响因素。
　　 结论：CYP3A5*3基因型与卡马西平疗效有关，CYP3A5*3基因GG型标准化浓度高，显效率高，无效率低。