中国和白种健康志愿者吗替麦考酚酯药代动力学的种族差异研究

摘要

吗替麦考酚酯（MMF,商品名:Cellcept(R)，骁悉(R)）是免疫抑制剂麦考酚酸(MPA)的吗啉代乙酯类衍生物，临床上广泛应用于预防器官移植术后的排异反应。MMF口服后在血浆酯酶的作用下迅速水解成活性代谢产物MPA，后者在葡糖醛酸转移酶的作用下转化为无活性的7-O-葡萄糖醛酸结合物(MPAG)，MPAG可经胆汁分泌进入小肠，在肠道中经微生物的作用，降解为MPA重新吸收进入体循环，形成肠肝循环(EHC)。临床上，在中国及其他亚洲人群中（泰国、中国香港、韩国及新加坡等）MMF通常以1.0-1.5 g·d-1的给药剂量与钙调磷酸酶抑制剂（环孢素和他克莫司）及糖皮质激素合用于肾移植患者术后预防免疫排斥反应[1-5]。而白种人中的给药剂量为2.0 g·d-1。目前尚无临床试验对MMF在中国人和白种人中的药动学特征进行种族差异研究。本研究通过建立MPA及MPAG的群体药动学模型，对中国和白种健康受试者MPA及MPAG药动学的种族差异进行研究;同时对影响其药动学行为的生理因素进行考察。
　　本研究收集8项临床试验的药动学资料作为建模数据。其中5项研究的受试者为中国健康志愿者，3项研究的受试者为白种健康志愿者。对各试验中受试者的试验信息，包括给药剂量、采样时间、MPA及MPAG的血药浓度、进食时间以及人口统计学资料等进行提取并构建数据集。依据EHC的生理学特征，采用非线性混合效应模型法(NONMEM)对MPA及MPAG的药动学数据同时进行药动学模型拟合。个体间变异采用指数模型，以个体间变异和残差变异有交互作用的一级条件算法(FOCE-I)估算群体药动学参数，同时定量考察种族、体重、肌酐清除率等生理指标对药动学参数的影响。通过绘制拟合优度图(GOF)、直观预测检验(VPC)、正态分布预测误差(NPDE)及交叉验证等内部评价法对模型的可靠性、稳定性和预测能力进行评价。另收集已发表文献的药动学数据构建外部验证数据集，对模型进行外部评价。共纳入8项临床研究132例健康志愿者（中国汉族80例，白种人52例）的3060个血药浓度数据，其中MPA血药浓度数为1810个，MPAG血药浓度数为1250个。中国人和白种人的体重、年龄、体表面积、体重指数及肌酐清除率均具有统计学差异(P＜0.01)。结构模型采用链式模型（见下图），共包括5个房室:肠道室，胆囊室，MPA中央室，MPA周边室及MPAG中央室;吸收模型采用渐进吸收模型拟合最优，中间转运房室的数量N为19.2，平均转运时间为0.190 h。该模型可较好地拟合MPA和MPAG在体内的经时过程，反映EHC的多峰药动学特征。协变量筛选结果显示，体重对MPA清除率(CL/FMPA)，中央室分布容积(V2/F)，房室间清除率(Q/F)，MPAG的清除率(CL/FMPAG)及中央室分布容积(V4/F)有影响。种族对CL/FMPAG和V4/F有影响。CL/FMPAG在70kg的中国和白种健康志愿者中分别为1.36 L·h-1、1.90L·h-1。CL/FMPA的群体典型值为11.5L·h-1。CL/FMPA和CL/FMPAG群体药动学公式分别为:CL/FMPA=11.5·(WT/70)1.30CL/FMPAG=1.36· RACE·(WT/70)0.583。式中，WT:体重，单位（kg）;RACE:种族，中国健康志愿者RACE取值为1，白种健康志愿者RACE取值为1.40。此外，白种人中MPAG的V4/F为中国人的1.43倍。VPC结果提示模型对于血药浓度的经时过程预测效果良好;中国人、白种人的MPA及MPAG各时间点血药浓度基本落在模拟数据90％预测区间范围之内，表示模型具有较强的预测能力;交叉验证结果与完整数据集的结果相近;NPDF结果显示模型的预测能力较佳。外部验证采用已发表的文献数据，共纳入25篇文献418个浓度数据，其中MPA血药浓度324个，MPAG血药浓度94个，模型预测结果显示:MPA和MPAG的预测误差中位数(MDPE)分别为-8.1％、0.2％，MPA和MPAG的绝对预测误差中位数(MDAE)分别为15.8％、7.3％。最终模型的稳定性、可靠性和预测能力均较好。本研究显示MPAG在白种人中的CL/F大于中国人，而两人群MPA的药动学参数无显著差异。另体重对MPA和MPAG药动学参数均有影响。模型的内部和外部评价方法均显示模型结果准确可靠。

目录

声明

摘要

缩略语表

前言

第一部分 数据收集与编辑

1．1 引言

1．2 材料与方法

1．2．1 数据收集

1．2．2 缺失数据的处理

1．2．3 异常值的处理

1．2．4 低于定量下限的测定值的处理

1．2．5 数据核查

1．3 结果

1．3．1 数据收集

1．3．2 缺失数据的处理

1．3．3 异常值的处理

1．3．4 低于定量下限的测定值的处理

1．3．5 数据核查

1．4 讨论

1．5 小结

1．6 附表

1．7 附图

1．8 附录

第二部分 群体药动学模型的建立

2．1 引言

2．2 材料与方法

2．2．1 数据分析程序

2．2．2 仪器

2．2．3 结构模型的建立

2．2．4 统计学模型的建立

2．2．5 协变量模型的建立

2．2．6 模型的优化

2．3 结果

2．3．1 结构模型的建立

2．3．2 统计学模型的建立

2．3．3 协变量模型的建立

2．3．4 模型的优化

2．4 讨论

2．5 小结

2．6 附表

2．7 附图

2．8 附录

第三部分 模型评价

3．1 引言

3．2 方法

3．2．1 内部评价

3．2．2 外部评价

3．3 结果

3．3．1 内部评价

3．3．2 外部评价

3．4 讨论

3．5 小结

3．6 附表

3．7 附图

3．8 附录

总结与展望

参考文献

综述 种族差异对吗替麦考酚酯药动学与药效学影响的研究进展

攻读学位期间发表论文及所获奖励

参加会议情况

所获奖励

致谢