完全生物可吸收聚乳酸-三亚甲基碳酸酯-乙交酯共聚物心血管支架的研究

摘要

本论文合成了高分子量的PLLA-TMC-GA三元共聚物，并以对应的PLLA-TMC二元共聚物及PLLA和PTMC均聚物作为参比样，研究了热性能、力学性能、酶、水降解行为及生物相容性等基本应用性能;采用微雕刻方法，设计并制作了PLLA-TMC-GA三元共聚物血管支架样品。主要研究内容如下:
　　(1)以辛酸亚锡为催化剂，开环聚合合成了不同序列结构的PLLA-TMC-GA三元共聚物及对应的PLLA-TMC二元共聚物及PLLA和PTMC均聚物。研究了PLLA-TMC-GA三元共聚物的分子链结构。采用1H NMR和13C NMR对PLLA-TMC-GA三元共聚物的分子链序列结构进行了表征，并计算了平均序列长度和序列分布。结果表明: TMC或GA单元的加入，使得LLA平均序列长度降低;且GA单元替换等量的TMC单元后，LLA平均序列长度更短。分析发现，LLA平均序列长度与TMC或GA含量之间均存在指数相关性。
　　(2)详细研究了PLLA-TMC-GA三元共聚物分子链微结构与性能之间的关系。与PLLA-TMC二元共聚物及PLLA和PTMC均聚物相比，单体组成对PLLA-TMC-GA三元共聚物热性能和力学性能有明显的影响。TMC和GA单元的引入破坏了PLLA链段的规整度，使得PLLA-TMC-GA三元共聚物的结晶能力大幅降低。共聚物的结晶能力由LLA平均序列长度leLL值决定。在材料的力学性能方面，GA组分的加入，使得PLLA-TMC-GA三元共聚物的韧性较之PLLA和PLLA-TMC二元共聚物显著提高，而拉伸强度仅有轻微下降。该结果对由分子设计和单体配比进行共聚物链结构的调控，进而对所制备材料的物理性能进行控制有很大的价值。
　　(3)研究了PLLA-TMC-GA三元共聚物在蛋白酶K水溶液中的降解行为。实验揭示了PLLA-TMC-GA三元共聚物的酶降解速率是由LLA平均序列长度和结晶度共同决定的。较短的LLA平均序列长度导致共聚物的结晶度较低，从而对加快降解速率有利。但是，当LLA平均序列长度小于4.0时，共聚物的降解反而会受到抑制。降解过程中，聚合物的LLA含量几乎不发生变化，分子量有一定程度的下降。表明在蛋白酶K降解过程中，亦同时存在水解过程。在水分子的增塑和分子量下降的双重作用下，降解材料的结晶能力提高，样品的Tm和△Hm值略有上升。SEM观察材料主要以表面溶蚀方式降解。
　　(4)研究了PLLA-TMC-GA三元共聚物在PBS缓冲溶液中的降解行为。与PLLA-TMC二元共聚物和PLLA均聚物相比，PLLA-TMC-GA三元共聚物的降解速率更快。样品的结晶能力在水分子的增塑和分子量下降等原因下，初始阶段出现结晶度上升;但当分子量下降到＜10，000时，过短的链段，使得降解产物结晶困难。进一步研究发现，PLLA-TMC-GA三元共聚物的水解过程主要分为三个阶段:首先是处于无定形区的GA组分快速降解;随后，无定形和结晶不完善区域LLA的降解开始成为主要因素;最后，降解进一步加剧，晶区开始瓦解，晶区中的LLA和裸露出来的GA单元得以继续降解。
　　(5)从细胞相容性、血液相容性及免疫相容性角度出发，对PLLA-TMC-GA三元共聚物的生物相容性进行了评价。结果显示，PLLA-TMC-GA三元共聚物的细胞毒性小，溶血率较低，具有较好的抗凝血性质，且刺激细胞释放细胞因子的浓度较低，表现出良好的生物相容性。
　　(6)采用完全生物可吸收的PLGA纤维增强了PLLA-TMC-GA三元共聚物。结果表明，氧气等离子体处理过的PLGA纤维使得PLLA-TMC-GA三元共聚物的力学强度得到了进一步提升。PLGA纤维不能在蛋白酶K的作用下降解，因此酶解时，PLGA纤维增强复合材料的失重速率低于PLLA-TMC-GA三元共聚物基体。但由于PLGA纤维具有较快的水解速率，其产生的酸性降解产物催化加速了基体聚合物的降解，使得酶解或水解时基体聚合物的分子量下降速度更快。
　　(7)选取PLLA-TMC-GA三元共聚物为原料，先通过单螺杆挤出机挤出成型具有一定外径和壁厚的管材。然后，采用机械微雕刻法，成功制作出血管支架样品。该支架有望在为血管提供6-9个月的径向支撑作用后，1-2年内完全降解并被人体吸收，避免传统金属药物洗脱支架对血管的长期刺激、以及由此引发的血管晚期炎症和再狭窄等问题。
　　因此，本论文开发的PLLA-TMC-GA三元共聚物具有较高的强度与韧性、合适的降解速率、良好的生物相容性以及成型加工性，在血管支架等生物医用材料领域具有良好的应用前景。

目录

摘要

第一章 绪论

1．1 引言

1．2 血管支架发展历史

1．2．1 金属裸支架

1．2．2 金属药物洗脱支架

1．2．3 完全生物可吸收血管支架

1．3 完全生物可吸收高分子材料

1．3．1 PLLA的合成、结构、性能及应用

1．3．2 PTMC的结构、性能及应用

1．3．3 PGA的结构、性能及应用

1．4 完全生物可吸收高分子血管支架

1．4．1 血管支架理化性能评价指标

1．4．2 完全生物可吸收高分子血管支架的研究进展

1．5 本论文课题的提出

参考文献

第二章 PLLA-TMC-GA的合成与性能

2．1 实验部分

2．1．1 试剂与材料

2．1．2 单体的制备

2．1．3 PLLA-TMC-GA三元共聚物的合成

2．1．4 PLGA纤维的表面等离子体处理

2．1．5 膜样品的制备

2．1．6 分析测试仪器与方法

2．2 结果与讨论

2．2．1 PLLA-TMC-GA的化学结构与分子量

2．2．2 PLLA-TMC-GA的晶体结构

2．2．3 PLLA-TMC-GA的热性能

2．2．4 PLLA-TMC-GA的静态力学性能

2．2．5 PLGA纤维增强PLLA-TMC-GA复合材料的静态力学性能

2．2．6 PLLA-TMC-GA的动态力学性能

2．2．7 PLLA-TMC-GA的热降解动力学

2．3 结论

参考文献

第三章 PLLA-TMC-GA分子链微结构与性能的关系

3．1 实验部分

3．1．1 试剂与材料

3．1．2 分析测试仪器与方法

3．2 结果与讨论

3．2．1 PLLA-TMC-GA分子链微结构分析

3．2．2 PLLA-TMC-GA分子链微结构与性能的关系

3．3 结论

参考文献

第四章 PLLA-TMC-GA的酶降解行为

4．1 实验部分

4．1．1 试剂与材料

4．1．2 酶降解实验

4．1．3 分析测试仪器与方法

4．2 结果与讨论

4．2．1 聚合物降解过程中失重率与吸水率的变化

4．2．2 聚合物降解过程中分子量及其分布的变化

4．2．3 聚合物降解过程中组分含量的变化

4．2．4 聚合物降解过程中热性能的变化

4．2．5 聚合物降解过程中表面形貌观察

4．3 结论

参考文献

第五章 PLLA-TMC-GA的体外降解行为

5．1 实验部分

5．1．1 试剂与材料

5．1．2 体外降解实验

5．1．3 分析测试仪器与方法

5．2 结果与讨论

5．2．1 聚合物降解过程中失重率与吸水率的变化

5．2．2 聚合物降解过程中分子量及其分布的变化

5．2．3 聚合物降解过程中热性能的变化

5．2．4 聚合物降解过程中晶体结构的变化

5．2．5 聚合物降解过程中组分含量的变化

5．2．6 聚合物降解过程中表面形貌观察

5．3 结论

参考文献

第六章 PLLA-TMC-GA的生物相容性

6．1 实验部分

6．1．1 试剂与材料

6．1．2 浸提液制备

6．1．3 细胞相容性

6．1．4 血液相容性

6．1．5 免疫相容性

6．1．6 分析测试仪器与方法

6．1．7 数据分析

6．2 结果与讨论

6．2．1 PLLA-TMC-GA的细胞相容性

6．2．2 PLLA-TMC-GA的血液相容性

6．2．3 PLLA-TMC-GA的免疫相容性

6．3 结论

参考文献

第七章 PLLA-TMC-GA支架的成型加工

7．1 实验部分

7．1．1 实验材料

7．1．2 聚合物管材的挤出成型

7．1．3 聚合物支架的雕刻成型

7．1．4 分析测试仪器与方法

7．2 结果与讨论

7．2．1 PLLA-TMC-GA管材的挤出成型

7．2．2 PLLA-TMC-GA支架的雕刻成型

7．3 结论

参考文献

论文总结与研究展望

攻读学位期间的主要研究成果

致谢

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