驻极体联合化学促渗剂对五氟尿嘧啶体外经瘢痕皮肤和正常皮肤的比较研究

摘要

瘢痕，是皮肤损伤愈合过程中，胶原合成代谢功能失去正常的约束控制，持续处于亢奋状态，以致胶原纤维过度增生的结果。瘢痕的产生不仅影响美观而且严重影响皮肤组织原有正常功能，严重者甚至可能致残，给患者带来严重的生理或心理伤害。目前而言，瘢痕的治疗十分困难，尤其是寻找出一条低毒、高效、人体顺应性好的瘢痕治疗方式艰难而又意义重大。
　　近年来，经过人们的不断探索发现五氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)对抑制过量胶原的合成，治疗瘢痕有较好效果。5-FU的分子量为130.08Da，在碱性环境下溶解显负极性。将5-FU制备成透皮给药系统具有缓控给药、易于吸收和生物安全等特点，同时患者不会因为一次性给药浓度过高引起不适，也不会因为单次给药吸收快，造成反复重复给药的麻烦。此外，5-FU透皮给药系统与驻极体联合作用可进一步实现控缓释精准给药的目的。本文以5-FU为模型药物，以不同极性和不同表面电位驻极体为促渗源，以氮酮、油酸乙酯和丙二醇等为化学促渗剂，以SD大鼠的瘢痕皮肤、腹部和背部皮肤为对象，研究驻极体、化学促渗剂以及驻极体联合化学促渗剂对5-FU溶液体外经瘢痕皮肤和正常皮肤的促渗规律，为驻极体5-FU透皮给药系统的研究奠定基础，为临床增生性瘢痕的治疗奠定基础。本文的主要研究内容和研究结果如下：
　　（一）驻极体促进5-FU体外经皮转运研究
　　本文以5-FU为模型药物，利用栅控恒压电晕充电系统制备了不同表面电位的正、负极性驻极体，并通过改良的Franz扩散池，考察了驻极体作用下5-FU溶液中药物体外经瘢痕皮肤和正常皮肤（背部、腹部皮肤）的渗透规律和模型药物在皮肤内的滞留规律。
　　结果显示:1）驻极体作用下，5-FU经瘢痕或正常大鼠皮肤的体外透皮规律基本相似。腹部皮肤的药物透过量最大，瘢痕皮肤的药物透过量最少。2）与未经驻极体作用的5-FU溶液（对照组）相比，正极性驻极体对5-FU的经皮渗透具有抑制作用;负极性驻极体对5-FU的经皮渗透具有促进作用，且等效表面电位越高，药物的累积渗透量越多。3）相同参数驻极体作用下，瘢痕皮肤角质层和去角质层瘢痕皮肤中5-FU的滞留量大于对照组和正常皮肤。4）相较于负极性驻极体，正极性驻极体可使更多的药物滞留于瘢痕皮肤角质层和去角质层瘢痕皮肤中，这有助于增生性瘢痕的治疗。
　　（二）化学促渗剂促进5-FU体外经皮转运研究
　　本文分别选用1％氮酮、3％氮酮、5％氮酮、10％油酸乙酯和7.5％丙二醇为化学促渗剂，研究化学促渗剂对5-FU溶液中药物经大鼠正常皮肤（腹部、背部）和瘢痕皮肤的体外经皮转运规律及其药物在皮肤内的分布。
　　研究表明，1）在化学促渗剂作用下，5-FU经各类皮肤的体外经皮渗透规律基本相似，其中3％氮酮对5-FU的促渗效果最好。2）含不同化学促渗剂的5-FU溶液作用大鼠腹部、背部和瘢痕皮肤一定时间，各类皮肤角质层或去角质层皮肤中5-FU滞留量均大于不含化学促渗剂5-FU溶液的药物在各类皮肤中的滞留量。其中3％氮酮作用下药物在皮肤中的滞留量最大。此外，10％油酸乙酯也可有效增加药物在皮肤中的滞留量。3）3％氮酮和10％油酸乙酯是较理想的化学促渗剂。
　　（三）驻极体联合化学促渗剂促进5-FU体外经皮转运研究
　　将不同极性不同表面电位的驻极体分别作用于含3％氮酮和10％油酸乙酯的5-FU溶液，研究驻极体和化学促渗剂联合作用对5-FU经大鼠正常皮肤（背部和腹部）和瘢痕皮肤的体外转运规律及其药物在皮肤内的分布，寻找最佳的联合作用方案。
　　结果显示，1）表面电位小于5000V的驻极体与3％氮酮联合作用，具有促进5-FU经皮渗透的作用。2）与3％氮酮和单用驻极体组相比（对照组），负极性驻极体联合作用3％氮酮，药物的累积渗透量显著增加。3）+5000V驻极体与3％氮酮联合作用后，大鼠皮肤角质层和去角质层皮肤，以及瘢痕皮肤中5-FU的滞留量较对照组均有明显增加。其中去角质层瘢痕皮肤中药物的含量大于角质层中含量，且远大于经皮渗透量，这为增生性瘢痕组织提供更多治疗药物的同时降低了药物在体内的毒副作用。4）与驻极体与3％氮酮联合作用组相比，驻极体与10％油酸乙酯联合作用后，5-FU的累积渗透量和皮肤滞留量均略小。
　　（四）驻极体5-FU贴剂药物体外经皮转运研究
　　本文将5-FU制成压敏胶药物贴剂，选用5000V和-5000V驻极体制备了驻极体5-FU贴剂，考察驻极体5-FU贴剂释药规律以及体外经皮转运的特点，为进一步开展驻极体5-FU贴剂抑制增生性瘢痕生长的动物实验研究提供基础。
　　结果显示，±5000V驻极体5-FU贴剂的5-FU体外累积释放量、体外经皮渗透量，以及角质层和去角质层皮肤中5-FU的滞留量均大于5-FU压敏胶贴剂组。这与驻极体外静电场改变基质的介电特性和贴剂的黏度密切相关。因此在后续研究中，将考虑增加化学促渗剂或调整驻极体的电学参数，进一步提高驻极体5-FU贴剂中药物的体外释放量和在皮肤中的滞留量。

目录

声明

摘要

缩略词表

第一章 绪论

一、瘢痕简介

二、五氟尿嘧啶

三、经皮给药系统

四、驻极体

五、立题依据和创新点

第二章 实验技术和方法

一、瘢痕模型的制备

二、实验皮肤的获取

三、经皮给药技术

四、皮肤内5-FU提取分离技术

五、驻极体技术

六、高效液相色谱技术

七、贴剂的制备技术

第三章 驻极体促进5-FU体外经皮转运研究

一、仪器和材料

二、实验方法

三、实验结果

四、讨论

五、本章小结

第四章 化学促渗剂促进5-FU体外经皮转运研究

一、仪器和材料

二、实验方法

三、实验结果

四、讨论

五、本章小结

第五章 驻极体联合化学促渗剂促进5-FU体外经皮转运研究

一、仪器和材料

二、实验方法

三、实验结果

四、讨论

五、本章小结

第六章 驻极体5-FU贴剂体外经皮转运研究

一、仪器和材料

二、实验方法

三、实验结果

四、讨论

五、本章小结

结论

参考文献

综述 5-FU治疗瘢痕的研究进展

硕士期间发表论文

致谢