基于Multi-Gene Panel和二代测序技术研究胰腺癌基因突变表达谱并建立精准药效评价系统

摘要

目的：胰腺癌具有恶性程度高、早期诊断率低、治疗效果欠佳、预后差等特点，通过外科手术技术和方式的进步仅能有限的改善胰腺癌患者的预后，目前单纯以扩大胰腺癌的清扫范围的这种手术方式已不能使得患胰腺癌的病人增加获益。同时，缺少有效的化疗和靶向药物，使得胰腺癌的治疗停滞不前。胰腺癌的发生与基因突变具有密切相关已经得到证实，针对胰腺癌患者不同的基因变异形式，采用个体化的针对性治疗方案，有可能改善胰腺癌治疗效果。 方法：通过利用521个基因panel的二代高通量测序平台，对本研究样本33人次的基因变异进行高深度靶向测序验证。针对测序发现的特有突变、拷贝数变异或者融合基因，设计靶向该区域的特殊捕获方案，采用高深度（＞1000X）测序方案进行深入检测分析，完成本研究样本中特有的基因突变表达谱的验证工作，并采用先进的整合引擎，将基因组学数据和基因治疗相关化疗药物的数据库信息进行有效整合，进行快速、高效地分析，充分挖掘基因组学数据和临床数据间的有效关系，完善预测效能，最终为胰腺癌的个体化治疗提供指导，为胰腺癌的药物研发提供依据。 结果：1、33例患者术后病理均为胰腺导管腺癌（下文中，简称为胰腺癌或PDAC），均施行了胰腺癌根治性切除手术，肿瘤位于胰头的有28例，胰尾的有5例；术后出现并发症的有15例，术后无住院期间死亡病例。2、所有胰腺导管腺癌样本均发生了基因突变，平均变异的基因多达200个以上。没有一个基因只发生一个位点突变，基本上都存在多个位点，多种类型的突变，同时每个样本患者的突变基因不同，突变位点也不同。3、同时，我们还在胰腺癌组织样本中检测到KRAS，EGFR等基因的突变，13例胰腺癌体细胞存在KRAS基因G12D的变异。4、本研究发现吉西他滨有效率只有21.2%（7/33），其余患者均显示疗效差、副反应大。5、KRAS基因G12D变异的胰腺癌患者使用拉帕替尼联合曲美替尼等2种联合用药方案，可能对该变异相关的肿瘤起到抑制作用。6、患者的预后仍与患者的临床分期，手术情况及患者的术后一般状况密切相关。 结论：1、现行胰腺癌根治性手术，手术安全性，围手术期死亡率明显下降； 2、所有胰腺癌样本均存在多基因，多靶点的突变，肿瘤存在异质性； 3、胰腺癌患者对化疗药物存在个体差异； 4、存在KRAS基因G12D变异的患者对拉帕替尼联合曲美替尼等2种联合用药方案可能有效； 5、通过基因检测指导进行肿瘤药物药效评价，以此制定患者术后化疗方案，能获得不错的治疗效果，可能帮助改善胰腺癌患者预后； 6、患者的预后仍与患者的临床分期，手术情况及患者的术后一般状况密切相关。

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