细胞色素P450 3A5基因多态性与晚期大肠癌患者一线化疗方案化疗敏感性关系的研究

摘要

目的： 大肠癌（colorectal cancer，CRC）是临床常见的恶性肿瘤之一，已有的研究证实，与最佳支持治疗（best supportive care，BSC）相比，化疗能够延长生存期，缓解临床症状，并提高生活质量。铂类、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂和氟尿嘧啶类药物是治疗大肠癌主要的药物，然而不同大肠癌患者的化疗敏感性存在明显差异，确定大肠癌患者化疗敏感性的相关因素，对指导化疗药物选择和实施个体化治疗具有重要的意义。 细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）是一组含亚铁血红素蛋白的超家族，是内质网膜上混合功能氧化酶系统的末端氧化酶，广泛分布于人体内各种组织、器官，参与许多内源性物质的生物转化以及外源性化合物的活化与降解。药理遗传学研究已证明，多态性这种基因组序列上的微小差异，可能导致不同个体间药物代谢能力的差异，从而影响化疗敏感性。在人体，CYP450的3A亚家族多肽5（cytochrome P450，subfamily ⅢA，polypeptide5，CYP3A5）是大多数药物和内源性物质的代谢酶，人体CYP3A5亚型的表达和活性呈明显的个体差异。许多药物和外源性化学物质都是CYP3A5重要的底物，经过肝脏和小肠的CYP3A5代谢，故该亚型很可能与晚期大肠癌患者化疗疗效有关。本文旨在探讨CYP3A5基因多态性与晚期大肠癌患者一线化疗方案化疗敏感性的关系。 方法： 病例入选标准：①经病理学或细胞学诊断为大肠癌；②病理分期为Ⅳ期；⑨既往未接受过化疗；④ECOG评分≤2；⑤至少具有一个可测量病灶；⑥正常的肝肾功能和骨髓储备；⑦无中枢神经系统转移；⑧无严重合并症；⑨无第二原发肿瘤。 化疗前抽取外周静脉血2ml，以枸橼酸钠抗凝，用DNA试剂盒提取基因组DNA，-20℃冰箱内保存备用。所有患者均给予一线化疗方案，用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）评价疗效，将患者分为有效组（完全缓解+部分缓解）和无效组（稳定+进展）。通过聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（polymerase chain reaction-restriction fragment length，PCR-RFLP）方法检测外周血的CYP3A5多态的基因表型。整个统计过程用SPSS软件10．0完成，用卡方检验分析CYP3A5各基因型有效率的差异有无统计学意义，全部检验均为双侧检验，P<0．05为差异有统计学意义。 结果: 共收集2007年1月至2008年10月在山东省肿瘤防治研究院经病理组织学或细胞学确诊的79例晚期大肠患者；病理类型为高分化腺癌8例，中分化腺癌47例，低分化腺癌17例，分化程度不确定的7例；男性51例，女性28例，年龄30～73岁，中位年龄61岁；47例患者采用FOLFOX4方案化疗（奥沙利铂85mg/㎡，静脉滴注，d1；亚叶酸钙200mg/㎡，静脉滴注，d1、2；氟尿嘧啶400mg/㎡，静脉推注，d1、2；氟尿嘧啶600mg/（㎡·d），持续泵入，d1、2；14天为一周期），19例患者采用改良FOLFOX方案化疗（奥沙利铂130mg/㎡，静脉滴注，d1；亚叶酸钙200mg/㎡，静脉滴注，d1～5；氟尿嘧啶500mg/㎡，静脉滴注，d1～5；21天为一周期），13例患者采用FOLFIRI方案化疗（伊立替康180mg/㎡，静脉滴注，d1；亚叶酸钙200mg/㎡，静脉滴注，d1、2；氟尿嘧啶400mg/㎡，静脉推注，d1、2；氟尿嘧啶600mg/（㎡·d），持续泵入，d1、2；14天为一周期），采用FOLFOX4和FOLFIRI方案化疗的患者4～6周期后按照实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）标准进行疗效评价，采用改良FOLFOX方案化疗的患者2～3周期后按照RECIST标准进行疗效评价。 79例晚期大肠癌患者中，CYP3A5基因*1/*1、*1/*3和*3/*3基因型的分别见于9例（11．4％）、39例（49．4％）和31例（39．2％）患者。 79例晚期大肠癌患者中，携带CYP3A5基因*1/*1、*1/*3和*3/*3基因型患者的客观有效率（完全缓解+部分缓解）分别为11．1％（1/9）、41．0％（16/39）、58．1％（18/31），差异有统计学意义（P=0．037），携带CYP3A5*3/*3基因型（突变型纯合子）的患者化疗有效率高于携带CYP3A5*1/*3（杂合子），携带CYP3A5*1/*3基因型的患者化疗有效率高于携带*1/*1（野生型纯合子）基因型的患者。 结论: 本研究结果提示，携带CYP3A5*1/*1、*1/*3和*3/*3基因型晚期大肠癌患者接受一线化疗的客观有效率不同，携带CYP3A5*3/*3基因型的晚期大肠癌患者化疗有效率高于携带CYP3A5*1/*3，携带CYP3A5*1/*3基因型的晚期大肠癌患者化疗有效率高于携带CYP3A5*1/*1基因型的患者，可以用CYP3A5的基因型初步预测化疗疗效。即携带CYP3A5*3/*3基因型的晚期大肠癌患者一线化疗有效率最高，CYP3A5*1/*3基因型的患者次之，CYP3A5*1/*1基因型的患者最差。

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结果

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结论

参考文献

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综述 细胞色素P450在肿瘤治疗中的研究进展

攻读学位期间发表的学术论文

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