基于组织特异性路径与基因突变的肝癌药物重定位研究

摘要

肝癌是威胁人类健康的一个主要的问题，每年有超过70万人被确诊患有这种癌症。在肝癌治疗过程中往往会出现耐药性问题，导致有效的治疗药物不断减小，到最后会出现无药可用的问题。一项新药的研发是非常耗费财力与时间的，并且其中也伴随着较高的风险成本。药物重定位可以发掘旧药潜在的功效，这些潜在的功效可以治愈原本不在它疗效范围内的疾病。药物重定位降低了药物研发的时间和金钱成本。现有的药物重定位方法仅考虑了数学统计上的差异，而丢弃了许多重要的生物信息。本文从不同方面提出了两种新的方法来解决这个问题。
　　第一种方法基于KEGG功能路径和组织特异性网络，提出一种基于KEGG路径预测药物与肝癌相关性的方法。首先，将与肝癌有关的基因投射到肝脏的组织特异性蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络中，得到了HCC组织特异性基因集合。然后，根据肝癌的组织特异性基因集合，我们通过DAVID路径富集分析提取了12条KEGG路径。最后，基于Kolmogorov-Smirnov统计方法计算的药物对路径的治疗得分。我们发现了6个与肝癌可能存在关联关系的药物。此外，我们从比较毒理学数据库（CTD）、PubMed文献验证、与已知肝癌治疗药物之间的相似性和KEGG路径等方面对结果进行了验证分析。
　　第二种方法从人类体细胞基因突变角度出发，提出一种基于突变数据和差异表达数据相结合挑选疾病特征基因的方法。首先，基于人类体细胞突变数据我们筛选出在大部分肝癌病人样本中频繁突变的肝癌特征基因集合。接着，结合TCGA中肝癌的基因表达数据对肝癌突变特征基因集合进行联合分类。最后，基于Kolmogorov-Smirnov统计方法计算的药物对肝癌的治疗得分。我们发现了5个与肝癌可能存在关联关系的药物。这部分的实验验证和第二章采取相同分析策略。
　　综上所述，本文不仅为筛选疾病特征提供了有效的策略，而且为药物重定位的研究提供了新的方法框架，从而为治疗肝癌提供了新的治疗药物。

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第一章 绪论

1.1课题背景与意义

1.2国内外研究现状

1.3本文工作及论文组织结构

第二章 基于组织特异性路径的肝癌药物预测方法

2.1组织特异性与生物路径

2.2方法框架

2.3结果分析与验证

2.4本章小结

第三章 基于基因突变与表达数据的的肝癌药物预测方法

3.1 Edgetic网络扰动模型

3.2方法框架

3.3实验结果与分析

3.4本章小结

第四章 结论与展望

4.1总结

4.2展望

参考文献

致谢

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