不对称有机催化反应:金鸡纳生物碱衍生物催化不对称“中断的”Feist-Bénary反应

摘要

有机小分子催化的不对称有机合成可简称为不对称有机催化反应。与生物酶催化剂和过渡金属配合物的催化剂相比，有机小分子催化剂有诸多优点——稳定、廉价、容易制备、催化反应条件温和、容易负载等。
　　Feist-Bénary反应是制备多取代呋喃类衍生物的简便而有效的方法。该反应是在碱催化下，α-卤代酮与β-二羰基化合物发生亲核取代和环化反应生成二氢呋喃衍生物，后者进一步脱水生成多取代呋喃类衍生物。控制反应条件使反应停止在生成二氢呋喃衍生物阶段的反应称为“interrupted”Feist-Bénary（IFB）反应。由于二氢呋喃衍生物是非常重要的合成中间体，广泛存在于多种具有重要生物活性的天然产物和手性药物的结构中。因此，IFB反应在有机合成及药物合成中应用广泛。2005年，Calter研究小组首次报道了有机小分子催化的不对称IFB反应，以取代的嘧啶-双金鸡纳生物碱衍生物为催化剂，得到了多取代的手性2,3-二氢呋喃衍生物，产物的光学纯度为17～96％ee。在国内，我们课题组从2006年开始进行不对称IFB反应的研究。我们将一系列金鸡纳生物碱衍生物用于环己二酮和溴乙酰甲酸乙酯的不对称IFB反应中。在研究中我们发现催化剂结构的微小变化会引起产物对映体过量值的明显变化。而且，影响该催化反应的因素也较复杂。为此，我们改变催化剂的结构，通过调节其电子效应和立体效应以寻求活性高、立体选择性好的新型催化剂。
　　本论文设计、合成并表征了四类共计31种金鸡纳生物碱衍生物有机催化剂，包括：吡啶二甲酸酯类，磺酸酯类，三氮唑醚类，蒽醌醚类，胺（伯胺、仲胺）类以及硫脲类，并将其应用于二酮与溴乙酰甲酸乙酯的不对称IFB反应，在反应中都获得了很高的化学产率。
　　1、金鸡纳生物碱酯类衍生物
　　(1)以吡啶二甲酸为原料合成了6个新化合物A1-A6，产率高（90-95％），反应条件温和，磺酸酯化合物A7-A8，合成方法简单，后处理方便；
　　(2)将酯类衍生物A1-A8应用于环己二酮/环戊二酮/链状二酮的IFB反应中，其不对称诱导作用依次降低。在β-苯基溴乙酰甲酸乙酯与环戊二酮的不对称IFB反应中，立体选择性最好，DHQ的衍生物A3可以获得最高94％ee的立体选择性。而在底物为β-丙基溴乙酰甲酸乙酯的反应中获得了很高的非对映选择性；
　　(3)将反应中催化剂的用量从5mol％增加至10mol％时，立体选择性可以提高3-5个百分点，而对化学产率和非对映选择性影响不大；
　　(4)对于磺酸酯A7和A8来说，催化的不对称诱导作用普遍比吡啶二甲酸酯逊色。
　　2、金鸡纳生物碱醚类衍生物
　　(1)用Willisom醚合成法合成了醚类化合物B1-B8，柱层析分离的产物纯品，方法简单；
　　(2)醚类衍生物B1-B8能够催化不对称IFB反应，但是立体选择性均不甚理想，蒽醌醚类B1-B6和三氮唑类B7-B8催化活性没有明显区别，对于无取代、β-苯基和β-丙基溴乙酰甲酸乙酯ee值大部分在60-70％左右；
　　(3)QN，QD，DHQ和DHQD的衍生物立体选择性普遍优于CN和CND的衍生物，说明在有机催化剂的结构中，喹啉环上-OCH3起到了一定的空间限制作用，从而有利于不对称诱导；
　　(4)在β-丙基底物的不对称IFB反应中，八种醚类催化剂都表现了优秀的非对映选择性（>95:5），而对β-苯基取代的底物而言，反应的非对映选择性一般（63:37～80:20）。
　　3、金鸡纳生物碱胺类衍生物
　　(1)合成了金鸡纳生物碱伯胺类衍生物C1-C6，仲胺类衍生物C7-C8，以及磺酰胺类衍生物C9，并对所得到的化合物进行了结构表征；
　　(2)金鸡纳生物碱胺类衍生物C1-C9催化不对称IFB反应时，立体选择性不如以上的醚类和酯类，大多数ee值在30％左右；
　　(3)将伯胺转化为仲胺时，催化剂的立体选择性无明显改变，说明催化时的-NH2上的取代基对催化中间体的形成以及亲核试剂的进攻并无太大影响；
　　(4)9位-NH2的绝对构型是（R）还是（S）对非对映选择性和对映选择性影响并不大，说明9位基团的绝对构型并不是反应立体诱导的关键因素。
　　4、金鸡纳生物碱硫脲类衍生物
　　(1)合成了金鸡纳生物碱硫脲类衍生物D1-D6，并进行了结构表征；
　　(2)硫脲类的衍生物D1-D6在不对称IFB反应中结果不尽人意，尤其是将与NH2相连的9位C由非天然的构型转化为天然构型后形成的硫脲，其不对称诱导作用减弱；
　　(3)在此催化剂结构中，喹啉环上有无-OCH3取代并无多大影响，这点与以上酯类等衍生物不同；
　　(4)与酯类A1-A8和醚类催化剂B1-B8的催化结果一样，硫脲类衍生物D1-D6对β-丙基取代底物获得了优秀的非对映选择性，而β-苯基和β-丙基的立体选择性无明显差别。
　　同时，我们根据以上催化剂结构和催化反应结果，初步推测了不对称IFB反应的机理。

目录

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第一章 文献综述

1.1 不对称有机催化反应

1.2 金鸡纳生物碱及其衍生物催化不对称“中断的”Feist-Bé nary 反应的研究

第二章 正 文

2.1 金鸡纳生物碱酯衍生物的合成及其在不对称 IFB 反应中的应用

2.2 金鸡纳生物碱醚类衍生物的合成及其在不对称 IFB 反应中的应用

2.3 金鸡纳生物碱胺类衍生物 C1-C9 的合成及其在不对称 IFB反应中的应用

2.4 金鸡纳生物碱硫脲类衍生物的 D1-D6 合成及其在不对称 IFB反应中的应用

2.5 不对称 IFB 反应的机理

第三章 实验部分

3.1 2，6-吡啶二甲酸-金鸡纳生物碱酯类衍生物的合成及其在不对称 IFB 反应中的应用

3.2 金鸡纳生物碱醚类衍生物的合成及其在不对称 IFB 反应中的应用

3. 3 金鸡纳生物碱胺类衍生物的 C1-C9 合成及其在不对称 IFB反应中的应用

3.4 金鸡纳生物碱硫脲类衍生物的反应中的应用D1-D6 合成及其在不对称 IFB

全文总结

参考文献

附 录

个人简历和发表文章情况

攻读博士学位期间发表的论文

致谢