基于倾向得分合并的三臂临床试验数据分析方法研究

摘要

验证一种新的治疗药物是否有开发前景，要从药效学、药物经济学和安全性等多方面进行综合评价。随着医药科技的不断发展，同类临床治疗中具有确切疗效的阳性药物种类日益增多，这就使得非劣效试验设计在临床试验中的应用越来越广泛。依照国内新药临床试验现状，Ⅱ期临床试验多采用安慰剂对照设计进行剂量探索，再通过Ⅲ期阳性对照的两臂非劣效试验确证疗效。然而仅采用阳性对照的两臂非劣效试验设计会出现非劣效界值设定的合理性无法考证、检测灵敏度的缺乏等一系列问题。同时包含有阳性对照和安慰剂对照的三臂非劣效试验设计可以解决以上问题，但是若在已有研究基础上重新设计进行试验无疑是对已有数据的一种浪费。
　　在这种情况下，可将Ⅱ、Ⅲ期试验数据进行合并处理，即在Ⅲ期的临床试验数据中引入Ⅱ期的安慰剂组数据，再对其应用三臂非劣效试验的检验方法进行分析，可用以验证非劣效界值设定的合理性、阳性药物的有效性以及Ⅲ期非劣效试验结论的可信度，同时还可以解决三臂非劣效试验设计中安慰剂使用的伦理学问题。但是将Ⅱ期的安慰剂组数据引入Ⅲ期的临床试验数据中时，各处理组间的随机性会被破坏，因此不能将其简单的视为随机化试验数据进行分析处理。目前国外学者针对此类非随机化试验数据多采用倾向得分法进行事后随机化处理，其中卡钳匹配法的应用最为广泛。倾向得分法的思想是将组间各协变量的不均衡性影响控制到较低状态，使得组间具备可比性，从而可以应用随机化数据的检验方法进行分析处理。
　　本课题拟采用基于倾向得分法合并的三臂临床试验数据分析方法进行研究，重点解决其应用中存在的关键问题。具体内容如下：
　　（1）模拟研究针对结局变量为连续性数据的临床资料进行基于倾向得分合并的三臂临床试验数据分析方法的研究。结果表明：在协变量差异度较小的情况下，处理后各协变量均衡性处理较好，检验效能较高；而当存在较大差异度的协变量时，此协变量均衡性不佳，并在协变量与结局变量强相关时影响检验效能。
　　（2）针对结局变量为二分类资料的临床资料，比较两臂和三臂非劣效试验设计的统计性能。结果表明：在伦理学允许的情况下，使用三臂非劣效试验设计虽会引起检验效能的轻微下降，但其结果的外推性和可解释性更高。
　　（3）模拟研究针对结局变量为二分类数据的临床资料进行基于倾向得分合并的三臂临床试验数据分析方法的研究。结果表明：经本方法处理后所得数据集各协变量组间均衡性处理较好，组间样本比例较理想，检验效能较高，并很好地解决了两臂非劣效试验设计存在的问题。
　　（4）应用实例数据探讨Ⅱ、Ⅲ期临床试验数据倾向得分合并处理方法在实际中的应用。结果表明：Ⅲ期非劣效试验结论得到验证，匹配后组间协变量均衡性良好，非劣效界值的设定合理，在实际中有一定的推广价值。
　　本课题的创新点主要包括以下几点：
　　（1）模拟比较了二分类资料三臂非劣效试验设计在实际情况中的应用，比较了其检验效能和样本量，从侧面说明了二分类资料三臂非劣效试验设计的实用价值。
　　（2）提出了基于倾向得分合并的三臂临床试验数据分析方法，解决了Ⅲ期两臂非劣效试验结果的可信度和三臂试验设计中安慰剂臂的伦理顾虑，扩大了三臂非劣效试验设计和倾向得分卡钳匹配法在实际中的应用范围。
　　（3）模拟比较了针对连续性资料和两分类资料在不同设定下此方法的统计性能，为实际应用提供了理论依据。

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前言

文 献 回 顾

1 三臂非劣效试验设计

2 倾向得分卡钳匹配法

正文

1 基于倾向得分合并的三臂临床试验数据分析方法研究

2 连续性资料基于倾向得分合并的三臂临床试验数据分析方法

3 二分类资料基于倾向得分合并的三臂临床试验数据分析方法

4 实例分析

小结

参考文献

个人简历和研究成果

致谢