激动κ阿片受体对大鼠高原性肺水肿的防治作用及相关机理研究

摘要

高原性肺水肿(high altitude pulmonary edema,HAPE)发病急、进展快、病情重,是一种重型急性高原病。而目前HAPE的预防和治疗的措施存在救治相对滞后和疗效不佳的困扰。近年的研究证实阿片受体激动剂对肺的缺氧缺血损伤以及低压低氧导致的肺动脉高压具有显著的防治作用。本研究利用大鼠HAPE模型,通过观察κ阿片受体激动剂预处理对HAPE大鼠血流动力学、氧化代谢与氧化应激水平、组织病理以及参与HAPE发病机制的相关因子,评价κ阿片受体激动剂用于HAPE防治的临床可行性及效果,并深入探讨其分子生物学作用机制,旨在探索HAPE防治的新途径。
　　目的:
　　运用动物低压低氧舱模拟高原环境,建立大鼠高原性肺水肿模型,观察κ阿片受体激动剂对高原性肺水肿的预防作用,并探讨和研究高原性肺水肿及其防治机制。
　　方法:
　　雄性SD大鼠40只,8周龄,体重250~300 g,采用随机数字表法,将其分为5组(n=8):对照组(C组)、低压低氧组(H组)、生理盐水+低压低氧组(NH组)、κ受体激动剂U50,488H+低压低氧组(UH组)、选择性κ受体拮抗剂nor-BNI+U50,488H+低压低氧组(NUH组)。大鼠置于低压低氧舱(大气压355 mm Hg,氧分压74 mm Hg)2 d以制备高原性肺水肿模型。入舱前3 d,NH组腹腔注射生理盐水0.5 ml,UH组腹腔注射U50,488H1.25 mg/kg,NUH组腹腔注射nor-BNI2.0 mg/kg,10 min以后立即腹腔注射U50,488H1.25 mg/kg,均为每日1次。低压低氧处理2 d后,测定平均肺动脉压(mPAP),取动脉血样,测定血清丙二醛(MDA)和促红细胞生成素(EPO)的水平;随后处死大鼠,取肺组织,计算肺含水量,测定肺组织一氧化氮(NO)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、MDA、SOD、内皮素-1(ET-1)、血栓素B2(TXB2)和6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)的水平,并计算TXB2/6-keto-PGF1α比值。
　　结果:
　　与C组比较,其余4组大鼠mPAP、肺含水量、肺组织ET-1、MDA、TXB2和6-keto-PGF1α水平、TXB2/6-keto-PGF1α比值、iNOS和血清MDA和EPO水平升高,肺组织NO、SOD水平降低(P<0.05);与H组比较,UH组大鼠mPAP、肺含水量、肺组织ET-1、MDA、TXB2和6-keto-PGF1α水平、TXB2/6-keto-PGF1α比值、iNOS、和血清MDA和EPO水平降低,肺组织NO、SOD水平升高(P<0.05),NH组和NUH组上述指标差异无统计学意义(P>0.05)。
　　结论:
　　激动κ阿片受体可对大鼠高原性肺水肿产生预防效果,其机制与抑制脂质过氧化反应和改善缩血管/舒张血管因子失衡有关。

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缩略语表

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前言

文献回顾

1高原性肺水肿

1.1高原性肺水肿概述

1.2高原性肺水肿的发病机制

1.3 HAPE的预防及治疗

2阿片受体

2.1阿片受体结构、分类及分布

2.2阿片肽在循环系统中的作用

2.3阿片肽的神经体液调节

2.4阿片受体激动剂对肺缺氧缺血的器官保护作用

正文

1 材料

1.1 实验动物的选择

1.2 主要使用器材及试剂

1.3 主要液体的配置

2 方法

2.1 高原性肺水肿模型的制备

2.2 实验分组

2.3实验标本采集及相关指标检测方法

3 结果

3.1高原性肺水肿大鼠mPAP和肺含水量的比较

3.2高原性肺水肿大鼠肺组织病理形态学改变的影响

3.3高原性肺水肿大鼠肺组织iNOS，NO的变化

3.4高原性肺水肿大鼠肺组织和血清MDA、SOD水平的影响

3.5高原性肺水肿大鼠肺组织ET-1和血清EPO水平的影响

3.6 高原性肺水肿大鼠肺组织TXB2、6-Keto-PGF1α及其对比值的影响

4 讨论

4.1 本研究中的高原性肺水肿动物模型

4.2 高原性肺水肿对机体的损伤

4.3 高原性肺水肿与氧化应激

4.4 高原性肺水肿与血管收缩/舒张因子

4.5 阿片受体激动剂对高原性肺水肿的防治作用

小结

参考文献

个人简历和研究成果

致谢