第二代酪氨酸激酶抑制剂治疗初诊慢粒慢性期不良反应的系统评价

摘要

目的:
　　慢性髓细胞白血病(CML)，临床上简称慢粒，是一种由于骨髓内多能造血干细胞异常导致的获得性的恶性克隆性疾病。大约有一半的慢性期患者在3-4年后进入加速期或急变期。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是目前治疗慢粒的主要方法，伊马替尼(IM)是第一个治疗慢粒的分子靶向药物，已经广泛应用于临床。2010年，美国FDA批准了以尼罗替尼和达沙替尼为代表的第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)作为慢性粒细胞白血病慢性期的一线治疗。所以，对于临床医生来说，为慢粒患者选择合适的初始治疗就显得更加困惑，不仅要考虑药物的疗效，同时需要考虑到其他的因素（比如：药物的不良反应）。此次研究的目的是对达沙替尼和尼罗替尼治疗初诊慢性粒细胞白血病慢性期导致的不良反应进行系统的评价。
　　方法:
　　电子检索英文文献库：Pubmed(1966.1～2014.12)、Ovid(1966.1～2014.12)、The Cochrane library；中文文献库：中国期刊全文数据库(CNKI,1979.1～2014.12)，中文科技期刊数据库(VIP,1989.1～2014.12)，中国生物医学文献数据库(1974.1～2014.12)和万方数据库(1999.1～2014.12)，并追踪已获文献的参考文献。采用RevMan5.2软件分析统计，同时对病例文献提供的数据进行分析，以得出科学的结论。
　　结果:
　　共检出2344篇文献，由于没有尼罗替尼和达沙替尼直接对照研究，我们完全选用二者分别与第一代酪氨酸激酶抑制剂--伊马替尼作为对照的研究。其中达沙替尼组为869篇，尼罗替尼组为1475篇。经过筛选，一共有13篇文献符合纳入标准，10篇为随机对照试验文献(其中达沙替尼组为6篇，尼罗替尼组为4篇)；3篇为病例报道文献(其中达沙替尼组为1篇，尼罗替尼组为2篇)，共纳入病例数202例。
　　1.达沙替尼治疗CML-CP的结果显示：(1).达沙替尼治疗初诊慢粒慢性期导致贫血[RR=1.48，95％CI为(1.10，1.99)，P=0.009]、血小板减少[RR=1.81，95%CI为(1.43，2.28)， P＜0.00001]、肺动脉高压[RR=12.00，95%CI为(1.57，91.95)，P=0.02]和胸腔积液[RR=28.69，95%CI为(11.82，69.63)，P＜0.00001]的发生率高于伊马替尼，差异有统计学意义。(2).而导致皮疹[RR=0.76，95%CI为(0.62，0.92)，P=0.005]和骨痛[RR=0.71，95%CI为(0.55，0.92)，P=0.009]的发生率低于伊马替尼，差异有统计学意义。(3).导致其出血[RR=1.15，95%CI为(0.74，1.79)，P=0.54]、中性粒细胞减少[RR=1.10，95%CI为(0.93，1.32)，P=0.27]和QTc间期延长[RR=0.71，95%CI为(0.39，1.29)，P=0.26]的发生率与伊马替尼相近，差异无统计学意义。
　　2.尼罗替尼治疗CML-CP的结果显示：(1).尼罗替尼治疗初诊慢粒慢性期导致出血[RR=3.34，95%CI为(1.59，6.98)，P=0.001]、胰腺炎[RR=2.52，95%CI为(1.05，6.03)，P=0.04]、血糖增高[RR=23.59，95%CI为(5.84，95.24)，P＜0.00001]、皮疹[RR=2.16，95%CI为(1.86，2.51)，P＜0.00001]、缺血性心脏病[RR=3.36，95%CI为(1.43，7.88)，P=0.005]和周围动脉闭塞性疾病[RR=8.07，95%CI为(1.07，60.71)， P=0.04]的发生率均高于伊马替尼，差异有统计学意义。(2).而导致中性粒细胞减少[RR=0.52，95%CI为(0.43，0.62), P＜0.00001]的发生率低于伊马替尼，差异有统计学意义。(3).导致贫血[RR=0.70，95%CI为(0.48，1.01)，P=0.06]、血小板减少[RR=1.26，95%CI为(0.98，1.63)，P=0.07]和QTc间期延长[RR=0.50，95%CI为(0.11，2.21)， P=0.36]的发生率与伊马替尼相近，差异无统计学意义。
　　3.病例报道分析结果显示：达沙替尼治疗初诊慢粒慢性期导致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少的发生率分别为6.5%、9.7%、21.0%。而尼罗替尼治疗初诊慢粒慢性期导致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少的发生率分别为0%、2.7%、4.1%和4.5%、10.4%、11.9%。
　　4.本研究的不足之处：①此次研究主要是比较达沙替尼和尼罗替尼治疗初诊慢性粒细胞白血病导致不良反应的发生率，没有对其疗效和经济学方面进行分析。②由于纳入的研究均为Ⅱ、Ⅲ期临床试验，其结果有待Ⅳ期试验验证。③由于达沙替尼和尼罗替尼没有直接比较的随机对照试验，故本研究采用均以伊马替尼为对照组进行比较。④由于此次研究纳入的研究均为中文和英文，不排除存在语言上的偏倚。⑤由于纳入文献少，故未使用漏斗图法评估发表偏倚，因此可能会产生发表偏倚。
　　结论:
　　本研究旨在评价达沙替尼和尼罗替尼的不良反应,其观察的主要指标是3/4级血液学方面指标(贫血、血小板减少、中性粒细胞减少)，次要指标主要是达沙替尼和尼罗替尼非血液学方面的不良反应，以及二者较为特殊的不良反应。
　　1.达沙替尼治疗初诊慢粒慢性期导致贫血、血小板减少、肺动脉高压和胸腔积液的发生率高于伊马替尼，而导致皮疹和骨痛的发生率低于伊马替尼，导致其出血、中性粒细胞减少和QTc间期延长的发生率与伊马替尼相近。
　　2.尼罗替尼治疗初诊慢粒慢性期导致血糖增高、皮疹、出血、胰腺炎、缺血性心脏病和周围动脉闭塞性疾病的发生率均高于伊马替尼，而导致中性粒细胞减少的发生率低于伊马替尼，导致贫血、血小板减少和QTc间期延长的发生率与伊马替尼相近。
　　3.特殊不良反应如下：尼罗替尼治疗初诊CML-CP发生胰腺炎、高血糖、缺血性心脏病和周围动脉闭塞性疾病的发生率高于伊马替尼。达沙替尼发生胸腔积液和肺动脉高压的发生率高于伊马替尼，但是其发生骨痛的发生率较伊马替尼低。
　　4.病例文献报道显示：达沙替尼导致贫血、血小板减少、中性粒细胞减少的发生率总体高于尼罗替尼。

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中文摘要

英文摘要

常用缩写词中英文对照表

前言

1 材料与方法

1.1 材料

1.2 方法

1.3 文献评价方法

1.4 资料提取

1.5 统计学分析

2 结 果

2.1 文献检索结果

2.2 RCT组：达沙替尼治疗初诊慢粒慢性期不良反应的分析

2.3 RCT组：尼罗替尼治疗初诊慢粒慢性期不良反应的分析

2.4 病例系列文献分析

3 讨 论

3.1 研究质量

3.2 第二代酪氨酸激酶抑制剂治疗初诊慢粒慢性期不良反应的分析

3.3 本研究的不足之处

4 结 论

参考文献

综述:酪氨酸激酶抑制剂对慢粒的靶向治疗

致谢

在学期间承担/参与的科研课题与研究成果

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