化疗止吐药阿瑞吡坦的合成及其工艺研究

摘要

阿瑞吡坦是第一个神经激肽-1（NK-1）受体阻滞剂，主要用于治疗化疗后引起的恶心、呕吐。美国FDA于2003年批准上市，阿瑞匹坦现已在北美，欧洲，韩国，香港等多个国家和地区上市，销售额逐年快速增长。
　　本文在查阅国内外文献的基础上，通过对文献报道中合成路线的分析和比较，最终确定了阿瑞吡坦的合成路线，通过酯化、成醚、不对称转化等反应，以4-苄基-2-羟基吗啉-3-酮为原料，合成关键中间体手性纯(R)-4-苄基-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮，再通过格式反应和不对称催化氢化等反应合成阿瑞吡坦。并对其合成工艺进行研究和优化。通过不断的摸索和改进，阿瑞吡坦整个工艺操作简单、试剂廉价易得、收率较高，解决了原制备工艺试剂价格昂贵、不利于工艺放大及生产的局限性，为阿瑞吡坦的合成提供了新的方法。
　　阿瑞吡坦属于手性药物，含有三个手性原子，本文通过引入手性化合物合成、不对称动态动力学拆分、不对称催化氢化的方法对阿瑞吡坦的手性原子进行合成，并研究其机理。改进了重要中间体(R)-4-苄基-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的合成工艺，摸索优化了不对称转化的动态动力学拆分工艺。
　　阿瑞吡坦含有多晶现象，含有五种晶型。本文利用不同重结晶方法对阿瑞吡坦进行重结晶，利用X射线粉末衍射确定阿瑞吡坦不同晶型以及利用X射线单晶衍射确认阿瑞吡坦的绝对构型。

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符号说明

第1章 绪 论

1.1 化疗相关性止吐药

1.2 手性药物

1.3 基于NK-1受体新靶点止吐药物阿瑞匹坦的上市及其优势

1.4 阿瑞吡坦的药理作用

1.5 阿瑞吡坦毒理

1.6 临床药代动力学研究

1.7 展望

第2章阿瑞吡坦的合成

2.1 阿瑞吡坦合成路线的研究[21]

2.2 合成路线的选择

2.3 确定合成路线

2.4 实验部分

2.5化合物结构解析

第3章阿瑞吡坦晶型

3.1晶型药物

3.2 阿瑞吡坦的晶型

3.3 实验部分

3.4晶型数据分析

第4章 结果与讨论

4.1 对2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-甲氧基苄基)吗啉-3-酮(4)的工艺研究

4.2 小试放大实验研究

4.3对(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-甲氧基苄基)吗啉-3-酮(4)的工艺研究

4.4 碱性环境的选择

4.5 (2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉（2）的合成工艺的研究

4.6 阿瑞吡坦绝对构型的确定

4.7阿瑞吡坦晶型方法学分析

结论

参考文献

附录

攻读学位期间取得的研究成果

致谢