用不同方法探讨基因与基因、环境因素的交互作用对高尿酸血症的影响

摘要

目的用 logistic 回归、MDR 和叉生分析探讨基因与基因、环境因素的交互作用对高尿酸血症的影响，为深入研究高尿酸血症的治病原因奠定早期基础；同时为宁夏地区不同民族间高尿酸血症的群体遗传学研究提供理论依据，从而对高尿酸血症群体采取更加科学合理的防治。 方法 1. 研究对象：选择宁夏回族自治区银川市某健康体检机构 2014 年 5 月-10月期间进行身体检查的人群，依据纳入和排除标准最终有362名无血缘关系的高尿酸血症患者被列为病例组，采用1∶1匹配的病例对照研究，依照年龄（相差≤5岁）、性别及民族，同时选择该机构同一时段内无血缘关系且背景资料相近的362名健康人群为对照组。人口学特征：病例组男性为229（63.3%），女性为133（36.7%），回族194（53.6%），汉族168（46.4%），年龄区间为29~80岁之间，平均年龄56.71±9.39岁；对照组年龄区间在28~81岁，平均年龄56.68±9.46岁。 2. 研究方法：培训达标的调查员以调查问卷、体格检查及实验室生化指标的检测收集研究对象的基本资料、用药情况及其他相关资料。体格检查指标为身高、血压、体重等；实验室生化检测及DNA提取通过静脉血的采集来实现，检测指标包括(SUA、Crea、TC、TG、BUN、HDL及LDL)等。采用SequenomMass ARRAY iPLEX GOLD技术分别检测两组SLC2A9-rs6811287、rs7663032和SLC22A12-rs559946和LRRC16A-rs742132单核苷酸位点的多态性。基因型频率分布是否具有群体遗传代表性采用Hardy-Weinberg平衡定律进行检验，配对t检验用于对不同组生化指标均值间的比较，卡方检验用于比较不同组基因型及等位基因的分布，多元logistic回归用于探讨高尿酸血症的影响因素；SLC2A9基因rs6811287位点、rs7663032位点和SLC22A12基因rs559946位点和LRRC16A 基因rs742132位点间基因的交互效应采用MDR软件、叉生分析及条件Logistic回归进行研究。 结果 1. 两组间生化指标的比较 对照组的甘油三酯(TG)、肌酐(Crea)、收缩压(SBP)、总胆固醇(TC)和体质指数（BMI）较病例组低，两组间差异具有统计学意义(p＜0.05)；尿素氮(BUN)、血糖(FBG)、HDL、LDL、舒张压(DBP)在两组间差异无统计学意义(p＞0.05)。 2. 两组基因型频率的比较 SLC22A12基因rs559946位点、SLC2A9基因rs6811287和rs7663032位点、LRRC16A基因rs742132位点的基因型频数分布在两组间的差异均无统计学意义(p＞0.05)。 3．在病例组中，LRRC16A的rs742132的基因型和等位基因分布在不同性别之间存在统计学意义，均 P＜0.05。在病例组或对照组，其余 SLC22A12、SLC2A9 及 LRRC16A基因的各SNP位点在不同民族和性别间，基因型及等位基因的分布差异无统计学意义(p＞0.05)。 4. 多元logistic回归分析 结果表明：Crea（肌酐）、TC（总胆固醇）和BMI（体质指数）为高尿酸血症的发病的危险因素(p＜0.05)。 5.交互效应 基于多因子降维法（MDR）发现 3 因子模型（SLC22A12-rs559946，LRRC16A-rs742132 和甘油三酯）具有更高的交叉验证一致性和检验平衡准确度，为最佳模型。由于三位点模型的检验平衡准确度为0.5912，p=0.1071，差异无统计学意义，提示rs559946，rs742132和甘油三酯之间不存在交互作用。基于条件logistic回归发现 SLC2A9 位点 rs6811287 能增加高尿酸血症的发病风险，SLC22A12-rs559946 和LRRC16A-rs742132 之间存在相乘的交互作用；通过叉生分析，进行模型的统计学检验后基于相加模型，发现 LRRC16A-rs742132 位点与甘油三酯间交互作用有统计学意义（U=2.146，p＜0.05）；基于相乘模型表明SLC22A12-rs559946和LRRC16A-rs742132之间存在相乘的正交互作用（Orint=1.287，P＜0.05）。 结论 1.在高尿酸血症组，LRRC16A基因rs742132位点的基因频数和等位基因在男女性别间差异具有统计学意义。 2.TC（甘油三酯）、Crea（肌酐）和 BMI（体质指数）为高尿酸血症可能的危险因素。 3.交互作用表明:SLC2A9-rs6811287是高尿酸血症可能的危险因素，SLC22A12-rs559946 和 LRRC16A-rs742132 之 间 存 在 相 乘的正 交 互 作 用 ；LRRC16A-rs742132与甘油三酯间存在相加的正交互作用。

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