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【6h】

二芳基取代杂环类COX-2选择性抑制剂的合成

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缩略语

第一章文献综述

1.1非甾体抗炎药的历史回顾

1.2 20世纪非甾体抗炎药的发展

1.2.1 乙酰水杨酸衍生物

1.2.2 3,5-吡唑二酮类

1.2.3邻氨基苯甲酸类

1.2.4芳(杂芳)基乙酸类

1.2.5芳(杂芳)基丙酸类

1.2.6昔康类

1.3 COX-2选择性抑制剂方面的研究与发展

1.3.1 COX-2选择性抑制剂的作用机制

1.3.2 COX-2选择性抑制剂的研究与发展

1.4展望

第二章讨论

2.1课题思路

2.1.1目标化合物的设计

2.1.2 1,4-二羰基化合物(60)的设计

2.2实验结果讨论

2.2.1原料的合成

2.2.2化合物60的合成

2.2.3目标化合物59的合成

2.3结论

第三章实验

3.1引言

3.2苯酰基化合物的合成

3.2.1对甲氧基苯丙酮(61a)

3.2.2对甲氧基苯丁酮(61b)

3.2.3对苄氧基苯丙酮(61d)

3.2.4对异丁氧基苯丙酮(61e)

3.2.5 3,4,5-三甲氧基苯丙酮(61c)

3.2.6 3-溴-4-甲氧基苯丙酮(61f)

3.2.7 3,4-二甲氧基苯丙酮(61g)

3.3a-溴代酮化合物的合成

3.3.1 2-溴-3′-溴-4′-甲氧基苯丙酮(73)

3.3.2 2-溴-3′,4′-二甲氧基苯丙酮(74)

3.3.3 2-溴-4′-溴代苯丙酮(75)

3.3.4 2-溴-4′-甲氧基苯丁酮(76)

3.4 1,4-二羰基化合物的合成

3.4.1 2-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)丁烷(78)

3.4.2 2-(4-溴苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯甲酰基)戊烷(90),3,4-二(4-甲氧基苯甲酰基)已烷(91)

3.4.3 2,3-二(4-溴代苯甲酰基)丁烷(92)

3.4.4 2,3-二(3,4-二甲氧基苯甲酰基)丁烷(93)

3.4.5 2-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯甲酰基)丁烷(94)

3.4.6 2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)丁烷(95)

3.4.7 2-(4-苄氧基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)丁烷(96)

3.4.8 2-(4-异丁氧基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)丁烷(97)

3.4.9 2,3-二(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)丁烷(98)

3.4.10 2-(4-异丁氧基苯甲酰基)-3-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)丁烷(99)

3.4.11 2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)丁烷(100)

3.4.12 2-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯甲酰基)丁烷(101)

3.5呋喃环系列化合物的合成

3.5.1 2,5-二(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二甲基呋喃(102)

3.5.2 2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二甲基呋喃(103)

3.5.3 2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,4-二甲基呋喃(104)

3.5.4 2-(4-异丁氧基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二甲基呋喃(105)

3.5.5 2-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二甲基呋喃(106)

3.5.6 2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二甲基呋喃(107)

3.5.7 2-(4-苄氧基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二甲基呋喃(108)

3.5.8 2,5-二(3-溴-4-甲氧基苯基)-3,4-二甲基呋喃(109)

3.5.9 2-(4-异丁氧基苯基)-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3,4-二甲基呋喃(110)

3.5.10 2-(4-溴苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-乙基呋喃(111)

3.6噻吩环化合物的合成

3.6.1 LR

3.6.2 2-(3-溴4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,4-二甲基噻吩(112)

参考文献

致谢

1H-NMR谱图(一)

1H-NMR谱图(二)

学位论文评阅及答辩情况表

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摘要

非甾体抗炎药(NSAIDs)由于具有解热、镇痛和抗炎活性,是临床上广泛使用的药物.传统的抗炎药由于存在毒副作用,如胃溃疡、胃肠道出血、肾脏毒性等,严重地阻碍了这类药物的长期使用.但环氧合酶-2(COX-2)的发现为人们寻找高效低毒副作用的NSAIDs提供了可能.分析已有三环系COX-2抑制剂的结构得出此类化合物的结构特征:大部分抑制剂都含有顺式相连于桥环(包括芳环、杂环和不饱和脂环)上的两个芳环.因此我们设计了另一类三环系化合物,其中在桥杂环(如呋喃环)的2位和5位上连结两个取代苯环.通过芳基和酰氯在氯仿溶液中的芳酰基化反应,得到高收率的芳酰基化合物.在回流的氯仿中对芳酰基化合物进一步溴化,得到相当产率的α-溴代芳酰基化合物.而利用芳酰基烯醇式和α-溴代芳酰基化合物在液氨中的偶合反应得到1,4-二羰基化合物是一个经典的反应,我们讨论了该反应立体选择性的机理和对化合物结构上的要求.对1,4-二羰基化合物的脱水环合,得到了目标化合物(呋喃环和噻吩环化合物).论文中我们合成了25个化合物,其中11个为目标杂环化合物,14个为重要的中间体1,4-二羰基化合物,它们的结构都通过<'1>H-NMR的证实.

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