奥硝唑氯化钠注射液的处方工艺及稳定性研究

摘要

奥硝唑为继甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑类衍生物，临床上可用于治疗由脆弱拟杆菌等厌氧菌感染引起的多种疾病。其特点是起效快，作用持久，分布广泛，组织渗透力强，治愈率高，疗效确切并且安全性高，不良反应轻微，明显轻于甲硝唑及替硝唑，具有良好的临床开发前景。本文对奥硝唑氯化钠注射液的处方工艺及质量标准进行研究，并与上市品对比，为大生产提供稳定可靠的生产工艺和质量标准，也为申报注册和获得批准文号奠定了坚实的基础。
　　目的:1.建立高效液相色谱法用于含量测定和有关物质的测定。2.对奥硝唑氯化钠注射液的规格、活性炭用量、pH值范围及灭菌温度等进行筛选，并进行中试放大试验。3对中试放大三批样品进行质量评价。4.对中试样品进行稳定性考察。
　　方法:1.奥硝唑的测定方法按照《中国药典》2010版规定，选择高效液相色谱（High performance liquid chromatography，HPLC）法进行含量测定和有关物质的检测。2.优化处方，以溶液颜色、pH值、含量、有关物质、细菌内毒素、无菌、不溶性微粒等作为评价指标，考察各影响处方稳定的因素，确定最优处方和工艺，并进行了中试放大。3.对三批中试放大产品进行质量研究，包括产品性状、鉴别、pH值、溶液的颜色、重金属、含量、有关物质、无菌及细菌内毒素等，建立奥硝唑氯化钠注射液的质量标准。4.对三批中试放大产品进行影响因素、加速和长期稳定性实验考察，并按时取样检测产品质量变化，确定产品的稳定性。
　　结果:1.确定了奥硝唑含量及有关物质的HPLC法:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇∶水∶冰醋酸(30∶70∶0.2)为流动相，流速为1.0 ml/min，检测波长为318 nm。验证了方法可行性。2.确定了奥硝唑氯化钠注射液的规格、处方以及制备工艺:pH值范围为3.0-4.5;活性炭用量为0.01％(w/v);灭菌条件为121℃热压灭菌15 min。3.确定了本产品的质量标准，建立了质量评价方法。4.将中试放大产品分别进行了影响因素试验、加速和长期稳定性考察，考察结果表明在光照条件(4500Lx)下有关物质增加、含量下降。样品颜色加深，但均不深于黄绿色2号标准比色液，均符合规定。性状、pH值、溶液颜色、重金属、可见异物、不溶性微粒、有关物质、含量等指标均符合规定。在高温(60℃)条件下有关物质增加、含量下降。经60℃考察10天，样品颜色加深，但均不深于黄绿色2号标准比色液，均符合规定。30℃加速试验6个月，本品有关物质有所增加、含量有所下降，其他各项均无明显变化;40℃加速试验6个月，本品有关物质增加稍多，但均在限度范围内，样品颜色加深，但均不深于黄绿色2号标准比色液，均符合规定;长期试验18个月，本品各项指标均无明显变化。长期试验仍在进行中，以确定产品的有效期。
　　结论:1.采用HPLC法测定奥硝唑氯化钠注射液含量和有关物质，方法可行。2.确定最优处方和工艺，并在小试工艺成熟的基础上进行了中试。3.三批中试产品质量研究结果表明，三批中试样品质量稳定可靠。4.影响因素试验、加速和长期稳定性考察，测定性状、颜色、有关物质、含量、无菌、重金属均无明显变化，表明本品稳定性好，长期试验仍在进行中，以确定产品的有效期。

目录

声明

摘要

符号说明

前言

第一章 分析方法的建立

1 仪器与材料

1．1 仪器

1．2 材料

2 实验方法

2．1 奥硝唑紫外检测波长的确定

2．2 奥硝唑含量测定方法的建立

2．3 有关物质的确定

2．4 氯化钠含量测定方法

3 结果

3．1 奥硝唑紫外检测波长的确定

3．2 含量测定方法的建立

3．3 有关物质的确定

3．4 氯化钠含量测定方法

4 小结

第二章 奥硝唑氯化钠注射液处方工艺研究

1 材料与仪器

1．1 材料

1．2 仪器

2．实验方法

2．1 规格与处方的确定

2．2 处方研究

2．3 工艺研究

2．4 中试放大考察

3 结果

3．1 奥硝唑氯化钠注射液规格与处方确定

3．2 处方研究

3．3 工艺研究

3．4 中试放大考察

4 小结

第三章 质量标准的建立

1 仪器与材料

1．1 仪器

1．2 材料

2 实验方法

2．1 性状

2．2 鉴别

2．3 检查

2．4 重金属

2．5 细菌内毒素

2．6 无菌

2．7 渗透压摩尔浓度

2．8 可见异物

2．9 不溶性微粒

2．10 装量

2．11 含量

2．12 有关物质

2．13 质量标准

3 结果

3．1 性状

3．2 鉴别

3．3 检查

3．4 重金属

3．5 细菌内毒素

3．6 无菌

3．7 渗透压摩尔浓度

3．8 可见异物

3．9 不溶性微粒

3．10 装量

3．11 含量

3．12 有关物质

3．13 质量标准

4 小结

第四章 奥硝唑氯化钠注射液的初步稳定性考察

1 仪器与材料

1．1 仪器

1．2 材料

2．方法

2．1 影响因素试验

2．2 加速稳定性试验

2．3 长期稳定性试验

3 结果

3．1 影响因素试验

3．2 加速实验

3．3 长期试验

4 小结

全文总结

参考文献

致谢

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