7-乙基-10-羟基喜树碱与奥美沙坦酯的多晶型研究

摘要

药物的晶型不同，导致其理化性能有显著的差异，如生物利用度、机械性能、保存期限等方面。因此，近年来，药物多晶型现象越来越引起药学研究者的注意，已成为药物研究和开发过程的重要内容以及药物质量控制中不可忽略的项目。在本论文中，我们以抗癌药物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)和抗高血压药物奥美沙坦酯(OLM)为例进行了研究:(i)制备出SN38的三种晶型（一水合物，甲醇溶剂化物和DMF溶剂化物）。通过单晶X射线衍射技术分析了三种晶型的单晶结构，同时对溶剂蒸气诱导SN38溶剂化物之间的晶型转变进行了深入探讨，还从结晶成核动力学的角度探究了异烟酰胺在SN38·DMF溶剂化物晶体成核过程中的作用。(ii)制备出抗高血压药物奥美沙坦酯(OLM)已报道的四种晶型Form A、B、R和无定型。并用粉末X射线衍射、差示扫描量热法、热重分析以及和红外分析技术对其进行表征，并考察了四种晶型的温度和湿度稳定性以及溶解度。主要研究工作如下:
　　(1)通过单晶培养首次得到SN38原料晶型（一水合物）和通过蒸汽扩散方法成功制备出了抗癌药物SN38两种新晶型（甲醇溶剂化物和DMF溶剂化物）。并用粉末X射线衍射法、热分析技术和红外-拉曼光谱技术对以上三种晶型进行表征。通过分析三种晶型的单晶结构，我们认为SN38·一水合物由于水分子强氢键形成能力形成了三维网络结构，结构紧凑密度最大，从而稳定性好。SN38·甲醇溶剂化物中由于甲醇分子连接相邻的一维氢键链可形成二维氢键网络结构，稳定性居中。而SN38·DMF溶剂化物由于DMF溶剂分子成键能力弱只形成一维氢键链结构，稳定性最差。
　　(2)溶剂蒸气诱导的SN38三种晶型的晶型转变研究。我们研究了SN38的三种晶型在水蒸气、甲醇蒸气、DMF蒸气环境下的晶型转变关系。结合其单晶结构，得到如下结论:(a)在动态水蒸气吸附实验中，SN38·甲醇溶剂化物结构紧凑，稳定性好。由于剩余氢键位点的存在仍能与水分子形成氢键，当湿度大于10％ R.H.，样品重量显著增加，表明样品结晶部分水分子;当湿度低于10％ R.H.时，失去结晶的水分子，样品仍然保持为甲醇溶剂化物。而DMF溶剂化物结构脆弱稳定性差，在湿度大于20％ R.H.时，DMF溶剂化物转变成结构更稳定的一水合物。(b)在DMF溶剂气氛下，由于SN38·甲醇溶剂化物与DMF溶剂化物结构具有相似性，溶剂互换通过溶剂通道发生，而晶体中溶剂通道和氢键框架的稳定存在使得在甲醇溶剂化物与DMF溶剂化物晶型转变的速率明显高于一水合物向DMF溶剂化物晶型转变的速率。(c)在甲醇溶剂气氛下，一水合物向甲醇溶剂化物转变速率明显高于在DMF气氛下向DMF溶剂化物晶型转变的速率。这是由于DMF沸点高于甲醇，相同的实验条件下，甲醇蒸气的浓度远远大于DMF蒸气，这也导致一水合物向甲醇溶剂化物转化的速度远远大于一水合物向DMF溶剂化物转化的速度。三种晶型之间晶型转变的全面了解，对药物研发过程中合成、制剂、包装和存储等工艺的设计提供很大的帮助。
　　(3)使用英国赫尔四区间结晶系统，在不同过饱和度下以及添加剂异烟酰胺(ISO)存在条件下，测定了乙醇与DMF的混合溶剂中（体积比1:1）SN38·DMF溶剂化物的结晶诱导时间，并从外来界面效应的角度全面分析了添加剂ISO对SN38·DMF溶剂化物成核过程的影响。ISO的加入一方面抑制成核，强烈的扰乱了结晶相与基质的结构匹配，提高界面自由能和成核势垒，使成核数目减少，另一方面，在界面传输过程中，ISO作为导向剂，使溶质分子在一定程度下发生预有序化，降低扭折位集成自由能，促进成核，且这一效应起主导作用。
　　(4)成功制备出抗高血压药物奥美沙坦酯(OLM)已报道的四种晶型FormA、B、R和无定型。并用粉末X射线衍射、差示扫描量热法、热重分析以及红外分析技术对其进行表征，并考察了四种晶型的温度和湿度稳定性以及溶解度。结果表明四种晶型能够在40℃湿度为75％ RH条件下稳定存在12周。其中，FormB、R和无定型三种晶型的溶解度值明显高于原料药品型FormA，三种晶型都具有药物发展潜力。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 引言

1．2 药物多晶型的简介

1．3 溶剂化物和水合物

1．4 药物多晶型的筛选

1．5 药物多晶型的分析技术

1．5．1 X射线衍射法

1．5．2 差示扫描量热法DSC和热重分析TGA

1．5．3 红外和拉曼光谱

1．5．4 热台显微镜HTM

1．6 选题意义及研究内容

参考文献

第二章 7-乙基-10-羟基喜树碱溶剂化物的表征及结构解析

2．1 研究背景

2．2 实验部分

2．2．1 试剂

2．2．2 仪器与方法

2．2．3 7-乙基-10-羟基喜树碱多晶型的制备

2．3 晶体结构

2．3．1 一水合物的单晶结构

2．3．2 甲醇溶剂化物晶体结构

2．3．3 DMF溶剂化物晶体结构

2．4 性能测试与表征

2．4．1 晶体形貌分析

2．4．2 粉末X射线衍射分析(PXRD)

2．4．3 红外-拉曼吸收光谱分析(IR-Raman)

2．4．4 差示扫描量热分析(DSC)和热重分析(TGA)

2．4．5 7-乙基-10-羟基喜树碱三种晶型稳定性实验

2．5 本章小结

参考文献

第三章 蒸气诱导7-乙基-10-羟基喜树碱晶型转变

3．1 研究背景

3．2 实验部分

3．2．1 动态水蒸气吸附实验

3．2．2 溶剂蒸气诱导SN38溶剂化物晶型转变实验

3．3 水蒸气诱导7-乙基-10-羟基喜树碱溶剂化物晶型转变

3．3．1 理论

3．3．2 水蒸气诱导SN38甲醇溶剂化物晶型转变结果与讨论

3．3．3 水蒸气诱导DMF溶剂化物向一水合物晶型转变结果与讨论

3．3．4 晶体结构与稳定性的关系

3．4 溶剂蒸气诱导7-乙基-10-羟基喜树碱晶型转变结果与讨论

3．4．1 DMF溶剂蒸气诱导SN38·一水合物和甲醇溶剂化物向DMF溶剂化物晶型转变

3．4．2 甲醇蒸气诱导SN38·一水合物和DMF溶剂化物向甲醇溶剂化物晶型转变

3．5 本章小结

参考文献

第四章 SN38·DMF溶剂化物晶体成核动力学研究

4．1 研究背景

4．2 实验部分

4．2．1 试剂与仪器

4．2．2 溶解度和成核介稳区的测定方法

4．2．3 诱导时间

4．3 结果与讨论

4．3．1 SN38·DMF溶剂化物成核动力学模型

4．3．2 添加剂异烟酰胺以及过饱和度对于SN38·DMF溶剂化物晶体成核动力学的影响

4．4 本章小结

参考文献

第五章 奥美沙坦酯多晶型的研究

5．1 研究背景

5．2 实验部分

5．2．1 试剂

5．2．2 仪器与方法

5．2．3 奥美沙坦酯多晶型的制备

5．3 性能测试与表征

5．3．1 粉末X射线衍射图谱

5．3．2 热分析

5．3．3 奥美沙坦酯四种晶型溶解度实验

5．3．4 奥美沙坦酯四种晶型稳定性实验

5．4 本章小结

参考文献

第六章 总结与展望

6．1 论文总结

6．2 主要创新点

6．3 有待进一步开展的工作

致谢

参加科研情况