伊格列净及其L-脯氨酸共结晶的合成工艺研究

摘要

SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）主要分布在肾小管近端部位，调节原尿中90％的葡萄糖重吸收。选择性SGLT2抑制剂可以阻断葡萄糖重吸收路径，增加葡萄糖排泄，降低血糖含量，从而达到治疗糖尿病的目的。该类抑制剂，胃肠道副反应小，低血糖发病率也比较低，其中以碳苷葡萄糖为结构基础的抑制剂，因其具有良好的代谢稳定性，得到了广泛的研究。迄今为止，已有一系列碳苷类SGLT2抑制药物，被批准上市，用于治疗糖尿病。L-脯氨酸伊格列净共结晶是一种新型SGLT2抑制剂，2014年在日本被批准上市，用于2型糖尿病治疗。该药由安斯泰来与日本千寿制药株式会社共同研发，由安斯泰来生产，安斯泰来、日本千寿制药株式会社与默沙东联合销售。其作用机制:通过抑制SGLT2转运葡萄糖，从而抑制原尿中葡萄糖的重吸收，增加血糖经尿液排出体外。伊格列净能选择性抑制SGLT2靶点，其抑制性是SGLT1抑制性的254倍。
　　尽管已有文献报道了L-脯氨酸伊格列净共结晶的几种合成方法，但存在合成条件苛刻、污染环境、反应操作复杂和收率低等诸多问题。针对这些问题，我们设计了新的合成路线。以苯并噻吩为原料，经正丁基锂作用产生负碳离子，与2-氟-5溴苯甲醛发生亲核加成，制备仲醇中间体1;在三氟化硼乙醚作用下，中间体1与三乙基硅烷反应，脱去苄位的仲羟基，制备亚甲基中间体2;中间体2经正丁基锂处理后，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯加成，再在甲醇和硫酸的作用下，生成碳苷葡萄糖（中间体3）;中间体3与乙酸酐反应，葡萄糖环上的四个羟基被乙酰化，生成乙酰化碳苷葡萄糖（中间体4）;中间体4在三氟化硼乙醚作用下，与三乙基硅烷反应，脱掉碳苷1位的甲氧基，经纯化后，得到乙酰化伊格列净纯品（中间体5）;中间体5在碱性条件下脱去乙酰基，得到伊格列净。伊格列净与L-脯氨酸共结晶;经重结晶后，得合格L-脯氨酸伊格列净共结晶物纯品。在此合成路线基础上，对相关反应的条件进行了优化。在制备中间体1和中间体3过程中，通过提高正丁基锂参与反应的温度，避免了超低温反应条件;在中间体2脱羟基的反应中，调整了反应温度，使其更加适合工业化生产。在制备中间体3的反应中，用甲苯/四氢呋喃做溶剂，甲苯方便回收，降低了成本。从中间体2到中间体5制备过程中，简化了实验操作，提高了总收率。通过上述研究，建立了伊格列净的合成工艺。另外，还对工艺中可能产生的主要杂质，进行了相关合成研究。

目录

声明

摘要

符号说明

第一部分 前言

1．1 SGLT2抑制剂研究概况

1．1．1 含二苯甲烷结构的SGLT2抑制剂

1．1．2 杂环基团取代末端苯环的SGLT2抑制剂

1．1．3 葡萄糖单元修饰的SGLT2抑制剂

1．2 L-脯氨酸伊格列净共结晶研究概况

1．2．1 伊格列净简介

1．2．2 L-脯氨酸伊格列净共结晶作用机制

1．2．3 L-脯氨酸伊格列净共结晶临床研究

1．3 伊格列净合成方法

第二部分 伊格列净的合成工艺研究

2．1 合成路线设计

2．2 L-脯氨酸伊格列净共结晶的合成实验研究

2．2．1 中间体1工艺优化

2．2．2 中间体2工艺优化

2．2．3 中间体3工艺优化

2．2．4 中间体4工艺优化

2．2．5 中间体5工艺优化

2．2．6 制备伊格列净工艺优化

2．2．7 L-脯氨酸伊格列净共结晶粗品的制备

2．2．8 L-脯氨酸伊格列净共结晶的精制

第三部分 实验操作部分

3．1 实验仪器与试剂

3．1．1 主要实验设备与仪器

3．1．2 试剂预处理

3．2 合成实验

3．2．1 中间体1的合成(见实验记录0002658-p14)

3．2．2 中间体2的合成(见实验记录0002658-p15)

3．2．3 中间体3的合成(见实验记录0002659-p21)

3．2．4 中间体4的合成(见实验记录0002659-p22)

3．2．5 中间体5的合成(见实验记录0002659-p23)

3．2．6 伊格列净的合成(见实验记录0002658-p19)

3．2．7 L-脯氨酸伊格列净共结晶粗品的制备(见实验记录0002658-p20)

3．2．8 L-脯氨酸伊格列净共结晶的精制(见实验记录0002658-p20)

3．3 伊格列净杂质的合成

3．3．1 杂质1的合成

3．3．2 杂质2的合成(见实验记录0002658-p21)

3．3．3 杂质3的合成(见实验记录0002658-p7，p8，p9，p10)

第四部分 结论与展望

参考文献

附录

致谢

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