基于定量药理模型的治疗药物监测：拉氧头孢与更昔洛韦

摘要

治疗药物监测通过使用现代化药物分析手段，定量分析生物样品中的药物浓度，探索血药浓度安全范围，并应用药代动力学原理和方法，设计最佳给药方案，实现药物治疗个体化，从而达到用药安全、有效、经济的目标。对于新生儿患者这一特殊群体来说，由于采血数量和体积都受到严格的限制，而临床药代动力学分析过程复杂，这就造成了治疗药物监测在新生儿个体化治疗应用中的困难。基于定量药理模型的治疗药物监测有效解决了这一问题，是目前研究的热点，这种方法能够利用有限数量的生物样本及个体患者的临床信息预估患者药代动力学参数，建立个体化剂量，优化治疗方案，从而最终提高治疗的有效性，降低不良反应发生的风险。
　　抗感染药物是新生儿患者最常用的药物，由于受到生长发育因素的影响，其药代动力学特征与成人相比差异显著，同时也存在很大的个体间差异。而目前多数抗感染药物缺乏在新生儿患者中的适用征，基于成人患者的外推剂量以及单一的平均剂量不能满足新生儿患者所需的实际给药量。这往往会导致治疗失败或是产生毒性，甚至引起耐药性的产生。迫切需要建立适用于新生儿患者的治疗药物监测方法以提高抗感染治疗的安全性和有效性。因此，基于定量药理模型的治疗药物监测在新生儿的抗感染治疗中具有十分重要的意义。
　　目的:本研究旨在建立适用于在新生儿患者中进行血药浓度测定的高灵敏度分析方法，验证其在新生儿拉氧头孢治疗药物浓度监测中的临床可行性。更进一步，通过整合模型技术、高灵敏度分析方法和随机采血法，建立基于模型的治疗药物浓度监测方法，验证其在新生儿更昔洛韦个体化治疗中的临床价值。
　　方法:在建立适用于新生儿拉氧头孢治疗药物监测分析方法的研究中，将首先建立并验证用于测定微量血浆中拉氧头孢浓度的高效液相色谱分析方法，通过简化血浆样本处理过程，优化色谱条件，进一步减少测定所需样本体积，提高方法的灵敏度，以适用于在新生儿患者中开展治疗药物监测，提高治疗的有效性和安全性。在完成方法的建立和验证后，研究将纳入正在接受拉氧头孢抗感染治疗的新生儿患者，将本方法应用于拉氧头孢的日常治疗药物监测中，以验证方法的在临床实践中的可行性，并评估患者给药方案的有效性。
　　在基于定量药理模型的新生儿更昔洛韦个体化治疗的研究中，将纳入接受更昔洛韦抗感染治疗的先天性巨细胞病毒(CMV)感染的新生儿患者，采用随机采血法进行样本采集，收集每位新生儿患者的临床检查剩余血液样本。利用Zhang D等已报到的更昔洛韦浓度分析方法，对收集到的血浆样本进行测定。根据测定结果，以群体药代动力学模型为基础，应用Bayesian反馈法计算出个体患者的药物暴露量(AUC0-24)，同时根据有效性指标调整个体剂量，并再次评估个体化剂量，以保证治疗的有效性。研究旨在验证基于群体药代动力学模型的更昔洛韦个体化治疗方案在临床实践中的可行性。
　　结果:在建立适用于新生儿拉氧头孢治疗药物监测分析方法的研究中，拉氧头孢的浓度和峰面积比值在3-60μg/mL浓度范围内成线性关系。质控样本的日内、日间精密度(RSD)＜15％，日内日间准确度（偏差）均在85％-115％范围内，最低定量限的浓度为3μg/mL。研究中共纳入18位新生儿患者，共收集到18个血浆样本，拉氧头孢浓度的平均值为9μg/mL，其中最低浓度低于最低定量限，最高浓度为29.66μg/mL。有4位患者的谷浓度低于4μg/mL，4位患者的谷浓度在4-8μg/mL范围内，仅有1为患者的谷浓度高于16μg/mL。
　　在基于定量药理模型的新生儿更昔洛韦个体化治疗的研究中共纳入26位患有先天性CMV感染的新生儿患者。所有患者均接受标准剂量(30mg/kg BID)的更昔洛韦抗感染治疗。研究结果显示仅有11位(42.3％)患者能够达到有效性治疗指标。对于5位更昔洛韦暴露量(AUC0-24)显著低于有效指标的患者，通过Bayesian反馈法，进行基于模型的剂量调整，将这些患者的的给药剂量增大28.6％-60％后，患者的AUC0-24增加到48.6-66.1μg·h/mL，均到达有效性指标，研究过程中未见与更昔洛韦抗感染治疗相关的不良反应出现。
　　结论:本研究建立了一个快速、可靠、灵敏度高的高效液相色谱分析方法，用于测定微量血浆样本中拉氧头孢浓度，可应用于新生儿患者的治疗药物监测。另外，基于群体药代动力学模型并结合随机采血法的更昔洛韦个体化治疗方案可提高更昔洛韦暴露量(AUC0-24)的达标率，显著降低采血数量和体积。经验证，这种方法更适用于新生儿这个特殊群体，更为临床所接受。

目录

声明

摘要

符号说明

第一章 前言

1．研究背景

1．1 建立适用于新生儿药物浓度监测方法的必要性

1．2 基于定量药理模型的个体化治疗研究的必要性

2．研究的切入点及意义

第二章 关于建立适用于新生儿拉氧头孢治疗药物监测分析方法的研究

1．实验药品和实验器材

1．1 实验药品

1．2 实验仪器

2．实验方法

2．1 储备液和工作液的配制

2．2 血浆样本的处理

2．3 分析方法的建立

2．4 在新生儿拉氧头孢治疗药物监测中的应用

3．试验结果

3．1 分析方法的建立和验证

3．2 新生儿拉氧头孢治疗药物监测结果

4．讨论与结论

第三章 基于定量药理模型的新生儿更昔洛韦个体化治疗的研究

2．1 基于群体药代动力学模型的个体化给药方案

2．2 安全性评估

2．3 血液样本采集

2．4 血浆样本中更昔洛韦的浓度测定

3．研究结果

3．1 模型验证

3．2 计算以标准剂量给药后个体患者的AUC0-24

3．3 基于模型的个体化给药剂量

3．4 个体化剂量的验证

4．讨论与结论

全文结论和展望

参考文献

致谢

攻读硕士学位期间发表的论文