氯沙坦钾片及氯沙坦钾/氢氯噻嗪复方分散片的研究

摘要

高血压病是世界最大的流行病之一，是引起心、脑、肾等脏器常见并发症，成为半数以上致死的原因，防治高血压是防治心血管病的关键，是全球范围内的重大公共卫生问题。目前世界上高血压发病率越来越高，我国也成为了世界上高血压危害最严重的国家之一。本文实验药物氯沙坦钾是一种具有高亲和力、高度选择性的血管紧张素Ⅱ受体AT1的拮抗剂，能有效治疗高血压，而不引起明显的副作用。氢氯噻嗪是应用最为广泛的治疗高血压的利尿剂，可单独使用亦可与其它药物联合使用。氯沙坦钾与氢氯噻嗪合用能够同时作用于肾素血管紧张素醛固酮系统，对降低血压有相加和协同作用，与单独使用其任一成分相比，降压作用幅度更大。作为利尿作用的结果，氢氯噻囔增加血浆肾素活性、增加醛固酮分泌、降低血钾、增加血管紧张素Ⅱ水平。而氯沙坦钾可阻断所有与血管紧张素Ⅱ有关的生理作用，并通过抑制醛固酮而减少与利尿剂相关的钾丢失，两者合用治疗高血压有重要的药理学意义。因此，本文设计和研制了氯沙坦钾片和氯沙坦钾/氢氯噻嗪复方分散片。 本文分别建立紫外分光光度法测定氯沙坦钾片中氯沙坦钾的体外释放度、高效液相色谱等度洗脱法分析氯沙坦钾/氢氯噻嗪复方分散片的体外释放度和含量均匀度、高效液相色谱梯度洗脱法测定制剂中氯沙坦钾含量、高效液相色谱梯度洗脱法测定氯沙坦钾/氢氯噻嗪复方分散片的含量和有关物质、超高效液相色谱串联质谱联用法分析氯沙坦在血浆样品中的浓度。上述方法准确、可靠、方便、快捷，方法学考察指标均满足测定要求。 对氯沙坦钾片的片芯进行了单因素考察，并以30 min时氯沙坦钾在水溶液中的溶出百分率为评价指标，运用正交试验设计筛选片芯处方，确定了辅料最佳用量；并结合实际情况，优化处方及制备工艺，最终确定了片芯处方。以欧巴代Ⅱ(白色)为包衣材料，包衣增重为4％，制得氯沙坦钾薄膜衣片。在此实验研究基础上，经单因素考察和正交实验设计，并结合实际情况确定了氯沙坦钾/氢氯噻嗪复方分散片的最佳处方和制备工艺。稳定性试验结果表明，氯沙坦钾片和氯沙坦钾/氢氯噻嗪复方分散片稳定、质量可控，达到制剂的设计目的与要求。 以市售薄膜衣片(科素雅(R))为参比制剂，进行两制剂双周期交叉实验，对自制氯沙坦钾片和参比制剂进行了人体内药动学研究。受试制剂氯沙坦钾片和参比制剂氯沙坦钾片的主要药代动力学参数分别为：Cmax分别为294.89±136.75 ng·mL-1和278.32±101.84 ng·mL-1，Tmax分别为1.13±0.58 h和1.30±0.58 h，t1/2分别为1.67±0.43 h和1.82±0.97 h，用梯形法计算，AUC0-12分别为463.19±158.98 ng·h·mL-1和428.43±118.10 ng·h·mL-1，AUC0-∞分别为484.49±162.17 ng·h·mL-1和458.70±111.73 ng·h·mL-1，以AUC0-12计算，自制氯沙坦钾片的相对生物利用度平均为107.36±19.57％。采用方差分析和双单侧t检验法进行生物等效性判断，结果表明，受试制剂与参比制剂AUC0-12比值的90％置信区间为98.1～113.8％，受试制剂与参比制剂Cmax比值的90％置信区间为82.2～128.4％，受试制剂与参比制剂AUC0-∞比值的90％置信区间为95.5～110.6％。方差分析、双单侧t检验和Tmax非参数检验法秩和检验结果表明两种制剂间生物等效。 建立同时检测血浆中氯沙坦钾和氢氯噻嗪浓度的UPLC-MS/MS法，已经进行了初步探索，拟用于研究氯沙坦钾/氢氯噻嗪复方分散片的体内药动学行为。

目录

声明

前言

第一章氯沙坦钾片的研制

一材料与仪器

二方法与结果

1体外分析方法的建立

2处方及工艺研究

三讨论与小结

1讨论

2小结

第二章氯沙坦钾/氢氯噻嗪复方分散片的研制

一材料与仪器

二方法与结果

1体外分析方法的建立

2处方及工艺研究

三讨论与小结

1讨论

2小结

第三章氯沙坦钾原料药及制剂稳定性的考察

一材料与仪器

二方法与结果

1氯沙坦钾原料药稳定性的初步考察

2氯沙坦钾片稳定性的考察

3氯沙坦钾/氢氯噻嗪复方分散片稳定性的考察

三讨论和小结

第四章氯沙坦钾片人体生物等效性研究

一材料与仪器

二方法与结果

1试验设计

2体内分析方法的建立

3氯沙坦血药浓度测定

4药动学参数的计算

三讨论与小结

1讨论

2小结

第五章同时检测血浆中氯沙坦和氢氯噻嗪浓度的方法学研究

一材料与仪器

二UPLC-MS/MS法同时检测血浆中氯沙坦和氢氯噻嗪血药浓度方法的建立

1质谱方法的建立

2色谱方法的建立

3血浆样品处理方法的建立

三讨论和小结

1讨论

2小结

全文结论

参考文献

致谢

文章发表情况