热休克蛋白70、90α在胃癌组织中表达及热休克蛋白70、90α多肽复合物疫苗抗肿瘤作用的实验研究

摘要

生物体细胞在环境温度突然升高时，会发生热休克反应，其典型表现为细胞内一组蛋白质的表达迅速增加，乃将其命名为热休克蛋白(HeatshockproteinHSP)。随后人们发现热休克反应除了能被热损伤所诱导外，也能够被其他因素诱导，如：氨基酸类似物，各种重金属、代谢性毒物、缺血、缺氧、损伤等。目前认为各种应激因子引起的热休克反应更确切的应称为应激反应，热休克蛋白应称为应激蛋白。 根据HSP的调节模式不同，通常将其分为两大类：HSP和调节糖蛋白(glucoseregulatedproteinGRP)。另外根据其分子量大小及诱导模式进行分类：8、10、28、32、47、60、70、90、110kDa等。现今通常被分为四个家族，HSP90，HSP70，HSP60及小HSP，另有分子量在100-110KD的大分子HSP。HSP是广泛存在于原核、真核生物的高度保守的应激蛋白，广泛参与蛋白折叠、转运、机体免疫、细胞凋亡等多种生理功能。 热休克蛋白在机体内参与的生理功能大致包括：1、分子伴侣(molecularchaperones)功能2、调节激素受体和某些蛋白激酶的功能3、提高细胞的耐热性(thermotolerance)4、参与细胞的增殖调控5、细胞损伤的标志除了上述的生理功能之外，热休克蛋白在肿瘤中的表达及其在肿瘤治疗中的应用价值越来越受到人们的重视。 肿瘤形成的一个重要原因是由于肿瘤细胞免疫原性低下，逃逸了机体的免疫监视。已知T细胞介导的抗肿瘤免疫反应在抗肿瘤免疫中起重要作用，而T细胞的激活需要识别双信号：①抗原肽MHC分子复合物，②共刺激分子。很多肿瘤由于不能正常呈递抗原分子或者细胞表面免疫相关分子水平的下调，因而肿瘤的免疫原性降低。近年来在研究肿瘤免疫激活原理的过程中发现HSP参与机体特异的抗肿瘤免疫反应，HSP表达量多少与肿瘤免疫原性强弱密切相关，提示HSP在肿瘤免疫治疗中具有重要作用。 一些学者的研究发现，某些从肿瘤组织提取的具有肿瘤特异免疫诱导作用的抗原与HSP有关。而HSP作为多变的肿瘤抗原的可能性较小。进一步的研究发现，这些HSP是结合了多态性多肽的HSP，是HSP-多肽复合物，它们诱导免疫的特异性是由其结合的多肽的特异性决定的。HSP抑制肿瘤生长的作用是由Srivastava等在1986年发现的。他们从多种动物的肿瘤细胞提取可溶性HSP，由于HSP携带了特异性肿瘤细胞抗原肽，就形成了HSP肽复合物疫苗。以HSP肽复合物疫苗免疫动物，以后再接种肿瘤，证实了其抑制肿瘤生长及转移的作用。继之，不同实验室在多种动物实验观察，所用HSP包括HSP70及gp96，肿瘤包括黑色素瘤、肉瘤、结肠癌、前列腺癌、肝癌、白血病及肺癌等都取得了明显效果，可使肿瘤生长缓慢或肿瘤完全消退，转移瘤灶减少或无转移，存活期延长。而且，它的作用是非常特异的，即只对所提取HSP的肿瘤有保护作用，对同类或非同类的肿瘤无保护作用。同时，所提取的HSP携带了大量的蛋白肽，可能包括了该个体肿瘤的抗原肽库，从而成为多价疫苗，使其作用大大超过了用一种抗原制成的疫苗。研究表明，肿瘤细胞不仅可表达个性抗原，也表达共性抗原，HSP携带的肽就可能包含了肿瘤个性肽、共性肽以及正常细胞肽，但正常肽是处于免疫耐受状态，因而不应引起免疫反应。 目前，世界范围内都在针对热休克蛋白多肽疫苗的抗肿瘤作用进行深入的研究，取得了一定的成绩。本实验针对胃癌组织进行热休克蛋白的实验研究，力争为胃癌的治疗找到一种新的手段。

目录

英文缩略语

论文一热休克蛋白70、90α在人胃癌组织中表达及其与胃癌生物学行为的关系

论文二热休克蛋白70、90α多肽复合物疫苗抗肿瘤作用的实验研究

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文献综述肿瘤免疫和肿瘤免疫治疗

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