发热伴血小板减少综合征临床特征、重症和死亡相关危险因素及细胞因子和趋化因子表达的研究

摘要

前言:
　　 发热伴血小板减少综合征(SFTS)是一种新发自然疫源性疾病，以发热伴白细胞、血小板减少和多脏器功能损害为主要临床表现，可以经由蜱虫叮咬和接触患者血液传播。2009年由国家疾病预防控制中心在河南一份患者标本中分离到一株新型布尼亚病毒。2010年，通过序列非依赖核酸扩增技术从我国中部和东北六省市送检的标本中分离到20株同种病毒，确定为布尼亚病毒科白蛉病毒属的一种新病毒，命名为发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒(SFTSV)。发热伴血小板减少综合征(SFTS)平均死亡率约12％，在个别地区甚至达到30％。目前现有几个临床特征的研究或者是病例报告，或者是简单的总结，而涉及到死亡相关因素的研究全部是单因素研究。详尽的SFTS临床特征仍需归纳总结，多因素分析的重症和死亡相关危险因素仍有待确定。目前SFTSV的致病机制尚不清楚，SFTSV在体外感染非洲绿猴肾细胞系并不导致明显的细胞病变效应，因此在动物实验中观察到的组织损伤也许不是由于病毒对靶细胞的直接攻击所致。从2009年起，我们开始接诊SFTS的患者。我们发现同其他布尼亚病毒感染和既往有关SFTS报道相比，SFTS临床表现得更为复杂，并发症表现得更为严重。本研究的目的是筛查辽宁省2010年6月至2011年12月的SFTS患者，总结归纳临床特征，阐明重症和死亡患者相关危险因素，为临床诊断和预测SFTS患者转归提供依据，并探讨相关细胞因子和趋化因子在致病过程中的作用。
　　 第一部分
　　 发热伴血小板减少综合征临床特征、重症和死亡相关危险因素研究目的:筛查辽宁省2010年6月-2011年12月SFTS住院病例，归纳总结SFTS临床特征，多因素分析SFTS患者重症相关危险因素及重症SFTS患者死亡相关危险因素。
　　 方法:采集辽宁省临床疑似SFTS患者血清进行SFTSV检测，回顾性总结归纳SFTS临床特征，并将实验室确诊病例分为轻症组和重症组。应用SPSS17.0软件，对SFTS患者重症相关危险因素和重症患者死亡相关危险因素分别采用Logistic回归和Cox回归分析方法进行多因素分析。
　　 结果:
　　 1、2010年6月-2011年12月，一共有136名疑似SFTS住院患者采集血清进行SFTSV检测，实验室确诊SFTS病例115名。其中重症病例41例，死亡病例14例。
　　 2、SFTS发病主要集中在夏秋季(6-8月份)。绝大多数(86.1％)患者都居住在辽宁东部的丘陵和林地地区，发病前曾在野外劳作。97.4％的患者年龄大于30岁。男女发病率之比为1.88:1。年龄最小者为17岁，年龄最大者为89岁。存在基础疾病的患者住院时间要更长(10.5 vs8.0，P=0.018)。89.6％的患者存在多器官损伤，19.1％的患者进展到多脏器功能衰竭阶段。重症SFTS患者临床主要表现为意识障碍，重症肺炎，出血，凝血功能障碍，肾功能不全和严重的心律失常等。入院时存在出血，凝血功能障碍，严重的血小板减少，重度肾功能损伤，低白蛋白血症和高乳酸脱氢酶水平的患者往往有更差的预后。
　　 3、多因素分析显示:血小板计数小于≤40，000/mm3(OR，6.17;95％ CI，1.90-19.96)，血清白蛋白水平≤30g/l(OR,7.71;95％ CI，2.25-26.43)，APTT≥66 s(OR,12.50;95％ CI，2.82-55.44)，血清钠水平≤130mmol/l（OR,5.84;95％ CI，1.27-26.86）和存在神经系统症状(OR,7.06;95％ CI，1.66-30.03)是SFTS患者重症相关危险因素;发生急性呼吸窘迫综合征或者急性肺损伤(HR，4.59;95％ CI，1.48-14.19)和DIC(HR,4.24;95％ CI，1.38-13.03)是重症SFTS患者死亡的独立预测因素。
　　 结论
　　 1、SFTS在辽宁省主要分布于辽宁东部山区，高危人群为林地和丘陵地区的农民。
　　 2、同既往有关报道比较，辽宁省SFTS临床表现更为复杂，并发症更为严重，可以发生多脏器损伤和多脏器功能衰竭而危及生命。
　　 3、当发生严重的血小板降低、低白蛋白血症、低钠血症、明显延长的APTT及出现神经系统症状时，SFTS患者容易发展成重症。
　　 4、急性呼吸窘迫综合征或急性肺损伤和DIC是预测重症SFTS患者死亡的独立因素。
　　 第二部分
　　 发热伴血小板减少综合征患者细胞因子和趋化因子水平表达及其与预后相关性的研究
　　 目的:研究SFTS患者外周血细胞因子和趋化因子水平表达及其与疾病预后的相关性，初步探讨免疫应答在SFTSV致病过程中的作用。
　　 方法:前瞻性选取辽宁省2011年SFTS患者40例，采用ELISA法检测患者急性期血清及40例健康对照人群血清TNF-α，TGF-β，IL-6，IP-10，IFN-γ和RANTES水平，采用统计学方法进行分析比较。
　　 结果:
　　 1、40例SFTS患者，包括重症9例，轻症31例。除了入院前时间重症组要明显长于轻症组（中位数，7.0 vs5.0天;P=0.016）外，年龄、性别、发热时间和住院时间两组没有统计学差异（P＜0.05）。
　　 2、实验室检测结果显示，重症组SFTS患者同轻症组比较:C-反应蛋白(13.0 vs5.0mg/l; P=0.019)、肌酸激酶（1600.0 vs462.5U/l; P=0.029）和乳酸脱氢酶(2342.0vs494.6U/l; P=0.033)要显著增高;血小板计数(24，000/mm3 vs59，000/mm3;P＜0.001)，血清纠正总钙（1.75 vs1.98mmol/l; P=0.002）和白蛋白(27.0 vs32.8g/(l);P＜0.001)要显著降低。
　　 3、患者同健康对照人群比较，血清TNF-α（29.0 vs3.0 pg/mL; P＜0.001），IL-6(31.6 vs6.7 pg/mL;P＜0.001)和RANTES(1464.0 vs243.7pg/mL; P＜0.001)水平明显增高，血清IFN-γ（64.0 vs136.0 pg/mL; P=0.008）水平明显降低。重症组SFTS患者同轻症组比较，血清TNF-α(43.3 vs26.4 pg/mL; P=0.020)，IFN-γ(236.4 vs35.4 pg/mL;P=0.001)和IP-10(369.7 vs209.9 pg/mL; P=0.024)水平要明显增高。
　　 结论:以细胞因子和趋化因子分泌失常为特征的细胞因子介导的炎症反应在发热伴血小板减少综合征发病机制中起着重要作用。

目录

声明

摘要

二、英文缩略语

三、论文

前言

论文一、发热伴血小板减少综合征临床特征、重症及死亡相关危险因素的研究

一、实验方法

二、实验结果

三、讨论

四、结论

论文二、发热伴血小板减少综合征患者细胞因子和趋化因子的表达及其与预后相关性的研究

一、实验方法

二、实验结果

三、讨论

四、结论

四、本研究创新性的自我评价

参考文献

六、附录

综述

在学期间科研成绩

致谢

个人简历