PLS方法应用于T细胞表位定量构效关系研究

摘要

T细胞是最重要的免疫细胞，它的主要功能是介导细胞免疫和调节机体的免疫功能。细胞毒性T细胞能够直接对肿瘤细胞进行特异性杀伤。要使T细胞发挥它的免疫功能，需要激活T细胞的免疫应答，使T细胞活化、增殖、分化。可是T细胞不能直接识别天然抗原，它只能识别与主要组织相容性复合体MHC分子结合、并被主要组织相容性复合体MHC分子提呈的抗原肽。本文主要研究的是能够激活细胞毒性T细胞的、在内源性抗原加工提呈途径中产生的、与主要组织相容性复合体MHC I类分子结合的抗原肽。内源性抗原肽产生过程为：在抗原提呈细胞APC内部，内源性抗原与泛素结合，并被泛素带到蛋白酶体中。在蛋白酶体中，内源性抗原被加工处理、降解为抗原肽；抗原肽经过抗原相关转运蛋白TAP转运至内质网中；在内质网中，抗原肽与新生成的MHC I类分子结合为抗原肽-MHC分子复合物；复合物经过高尔基体被转移至抗原提呈细胞表面，并与T细胞表面的T细胞抗原受体TCR结合，成为TCR-抗原肽-MHC分子三元体，激活T淋巴细胞免疫应答的全过程。 由内源性抗原肽产生过程可知，抗原肽-MHC I类分子复合体对T细胞的激活起到直接作用。因此，研究什么样的抗原肽与MHC I类分子结合是十分重要的。MHC I类分子是由a链(含a1、a2和a3三个结构域)和β链(β2m)组成，其中a1和a2构成I类分子抗原结合槽。结合槽的两端是封闭的，因此能够与MHC I类分子结合的抗原肽的长度受到限制，一般为8～11。在a1和仅2构成的结合槽中，有6个由氨基酸残基构成的口袋(pocket A～F)。与MHC I类分子结合的抗原肽相应位置的侧链会进入到这6个pocket中。而MHC I类分子的这种结构就决定了什么样的抗原肽能够与之结合。不同的抗原肽与MHC I类分子的结合力是不同的，在免疫学实验上用IC50值(InhibitConcentration to achieve 50％bioeffectivity)来表示这种结合亲和力的大小。 MHC I类分子的结合槽的氨基酸序列是不变的，因此抗原肽的氨基酸序列将决定它能否与MHC I类分子结合。也就是说，抗原肽是激活T细胞免疫应答的关键，这些能够激活T细胞免疫应答的抗原肽又称为T细胞表位。因此T细胞表位的鉴定在免疫学中有十分重要的意义。实验上鉴定T细胞表位的方法是采用先合成大量的交叠肽，再通过多肽结合实验或T杀伤效应检测进行选取。这种实验方法费时费力效率低，因而有必要采用理论方法预测T细胞表位。 本文基于长度为9(含有9个氨基酸)的抗原肽的模型，建立了抗原肽的二维定量构效关系模型，并用偏最小二乘法PLS对该模型求解，得到了抗原肽与MHC I类分子结合亲和力预测模型。该模型的预测准确率为66.8％。通过对本模型的研究将有助于人们对MHC I类分子结合抗原肽加工提呈过程的深入了解，对人们进行肿瘤疫苗设计和开发都是具有一定指导意义的。

目录

文摘

英文文摘

声明

引言

1文献综述

1.1免疫系统及MHC I类抗原加工提呈过程简介

1.1.1免疫系统简介

1.1.2 MHCⅠ类分子结合抗原肽抗原加工提呈过程

1.2本文的研究及国际上同类研究的方法

2样本数据的收集过程

3模型的建立及评估

3.1定量构效关系简介

3.1.1二维定量构效关系2D-QSAR

3.1.2三维定量构效关系3D-QSAR

3.2抗原肽的二维定量构效关系模型

3.3模型的评估指标

4多元统计分析方法

4.1多元统计分析介绍

4.2主成分分析

4.2.1主成分分析简介

4.2.2主成分数的选取

4.3主成分回归

4.4偏最小二乘法

5结果和讨论

5.1结果

5.1.1 PRESS方法确定主成分个数

5.1.2求出回归系数

5.1.3模型评估结果

5.2讨论

结论

参考文献

攻读硕士学位期间发表学术论文情况

致谢