基于线性溶解自由能关系构建有机化学品对黑头呆鱼(Pimephales Promelas)急性毒性的计算毒理学模型

摘要

种类众多且数目不断增加的人工合成化学品，对生态与人体健康构成严重威胁。风险评价是预防和控制化学品风险的必要手段。水生生物急性毒性(LC50)信息是对化学品进行生态风险性评价的必要数据。然而，对于全球市场上使用的85％以上的既有化学品，其LC50数据是缺乏的;另外，每年有500-1000种的新化学品投入市场，其相关的毒理数据也缺乏。传统毒理学测试主要通过标准化的整体动物试验来获取LC50数据，成本高、耗时长。因此，需要发展高效、高通量的方法用于获取化学品毒性数据。
　　定量构效关系(QSAR)通过建立化学品的分子结构参数与其毒理学效应、物理化学性质和环境行为参数之间的定量关系，可实现有机化学品环境危害性信息的预测。经济合作与发展组织(OECD)于2007年发布了QSAR模型构建和验证的导则。近年来，许多发达国家倡导采用QSAR模型对化学品进行初步筛选。
　　线性溶解能关系(LSER)和理论线性溶解能关系(TLSER)通过描述溶质-溶剂分子的相互作用，在构建有机物的分配行为参数和非反应性毒性的QSAR模型方面，取得了成功。但传统的LSER模型依赖于实验测定的分子参数，制约了其应用。采用理论计算的量子化学参数来替代实验测定的分子参数，或者发展可以预测LSER参数的模型，是克服经典LSER模型不足的重要手段。
　　本研究搜集了696种有机化学品对黑头呆鱼(Pimephales Promelas)的96小时急性毒性数据，并根据Verhaar等人提出的依据毒性作用模式(MOA)的化学品分类方法，将化学品分为5类，即:Ⅰ:基线毒性机制的化合物，Ⅱ:亚惰性毒性机制的化合物，Ⅲ:具有反应性毒性机制的化合物，Ⅳ:具有特定毒性作用机制的化合物，Ⅴ:不能采用Verhaar方法分类的化合物。
　　在LSER和TLSER理论的基础上，提出了考虑电子供体-受体相互作用的E-TLSER模型，通过计算量子化学分子结构参数，构建了针对不同MOA类别化合物，构建了可预测黑头呆鱼LC50的QSAR模型。
　　为克服传统LSER分子结构参数缺乏的问题，通过计算量子化学分子结构参数和Dragon分子结构描述符，采用多元回归分析，构建了LSER分子结构参数值的定量预测模型。进而应用所预测的LSER分子结构参数值，构建了针对不同MOA类别化合物的LC50的QSAR预测模型。
　　所构建的QSAR模型具有较好的拟合优度、稳健性和预测能力，满足OECD关于QSAR模型构建和验证的导则要求，可用于模型应用域内其它结构相关化合物对黑头呆鱼LC5o的预测。针对具有反应性毒性机制的化合物(Ⅲ)和不能被Verhaar方法分类的化合物(Ⅴ)，分析了影响这两类化合物毒性效应的官能团，发现氮原子（nN）和羰基的数目（nK）显著影响这两类化合物的毒性效应。根据nN和nK对上述两类化合物进行了进一步的分类，并针对每个小类构建LSER模型，解决了前人不能对上述两类化合物构建预测模型的问题。发现McGowans分子体积是影响化合物急性毒性的重要预测变量。

目录

声明

Abstract

摘要

CONTENTS

Introduction

1 Research Progress of QSARs for the Acute Toxicity and Rationale of this Study

1．1 Problems of chemicals pollution to the environment

1．2 Risk assessment of chemicals

1．3 Research progress on the toxicity of the chemicals

1．3．1 Ecotoxicological effects of chemical substances

1．4 Computational toxicology models for acute toxicity prediction

1．4．1 The acute toxicity of chemicals to the aquatic species

1．4．2 Ecotoxicity mechanisms of chemical substances

1．4．3 Research progress of computational toxicology models

1．4．4 Algorithms of(Q)SAR models

1．4．5 Characterization and evaluation of AD of QSAR models

1．4．6 Limitations of QSAR models

1．5 Objectives of the study

1．6 Technical route of the study

2 TLSER Models for Acute Toxicity to Fathead Minnow (Pimephales Promelas)

2．1 Introduction

2．2 Material and methods

2．2．1 Data set

2．2．2 Calculation of the molecular descriptors

2．2．3 Development of the model

2．2．4 Evaluation ofthe E-TLSER and TLSER models

2．3 Results and Discussion

2．3．1 TLSER and E-TLSER models for acute toxicity prediction

2．3．2 Evaluation of the applicability domain(AD)

2．4 Brief summary of the chapter

3 In Silico Models for Predicting LSER Molecular Parameters

3．1 Introduction

3．2 Material and Methods

3．2．1 Collection of LSER molecular parameters

3．2．2 Computation of molecular descriptors

3．2．3 Development of models for predicting LSER parameters

3．2．4 Evaluation of the models for predicting LSER parameters

3．3 Results and Discussion

3．3．1 LSER model for predicting parameter E

3．3．2 LSER model for predicting parameter S

3．3．3 LSER model for predicting molecular parameter A

3．3．4 LSER model for predicting molecular parameter B

3．3．5 Applicability domain(AD)of the LSER models

3．4 Brief summary of the chapter

4 LSER Models for Acute Toxicity to Fathead Minnow(Pimephales Promelas)

4．1 Introduction

4．2 Material and methods

4．2．1 Data set

4．2．2 Development of the acute toxicity predictive models

4．2．3 Characterization of the LSER acute toxicity predictive models

4．3 Results and Discussion

4．3．1 Models for the baseline toxicity(class 1) chemicals

4．3．2 Models for the less inert(class 2)chemicals

4．3．3 Models for the reactive(class 3)chemicals

4．3．4 Toxicity models for class 5 chemicals

4．3．5 Applicability domain(AD)

4．4 Brief summary of the chapter

5 Conclusion and Recommendations

5．1 Conclusion

5．2 Recommendations

Abstract of Innovation Points

References

Appendices

Published Academic Papers during Ph．D Period

Acknowledgement

Dedication

Author Introduction

Dalian University of Technology Doctoral Dissertation Copyright Use Authorization