利莫那班的合成，工艺路线的优化改造和me-too开发

摘要

内源性大麻素是一种神经递质分子，可以与大麻素1(cannabinoid 1，CB1)受体特异结合，导致食欲增强、饮食增多，是饮食诱导的肥胖的重要原因，因此抑制CB1受体能够有效减少机体对食物的摄取，并增加能量的消耗，是治疗肥胖的新靶点。随着利莫那班的开发成功，CB1受体拮抗剂成为目前减肥药物领域研发的热点。本文概述了CB1受体作为治疗肥胖的靶点的作用机制以及其抑制剂目前的研究状况。重点研究了利莫那班的合成路线并对其进行了优化改造，根据其构效关系设计合成了一系列新的利莫那班的衍生物，并对其进行了对CB1受体亲和力的药理筛选实验。 主要研究内容如下： 1.打通利莫那班的合成路线并对其进行优化改造。 在打通利莫那班的合成路线的基础上，通过对中间体4-(4-氯苯基)-3-甲基-2，4-二酮基丁酸乙酯(1)的新法合成，以及对其他各步反应的优化改造，最终使利莫那班的生产价格大幅度降低，而且合成路线更适合于工业生产。 2.利莫那班的衍生物的合成及其对CB1受体亲和力的药理筛选实验。 通过对利莫那班构效关系的研究，设计合成了14个利莫那班的衍生物，其结构经过质谱和核磁共振氢谱、碳谱确认。对合成新化合物进行了对CB1受体亲和力的药理筛选，并通过对筛选结果的讨论研究确定了下步的工作方向。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章综述

1.1前言

1.1.1肥胖的发病率及其危害

1.1.2肥胖与代谢综合症

1.2国内外减肥药市场情况

1.3减肥药的研究进展

1.3.1调节能量摄入的分子靶点

1.3.2调节能量消耗的分子靶点

1.3.3调节脂肪吸收的分子靶点

1.3.4其它新减肥药

1.3.5大麻素受体1(cannabinoid receptor l，CB1)拮抗剂

1.3.6 CB1受体拮抗剂的研究现状

1.4过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)及PPARα的作用机制

1.4.1 PPARs简介

1.4.2 PPARα的作用机制

第2章论文设计部分

2.1设计思路

2.2 CB1受体拮抗剂的构效关系研究

2.3 PPARα激动剂-贝特类的结构特征

2.4论文化合物的设计与确定

第3章目标化合物及中间体的合成工艺研究选择

3.1中间体的合成工艺研究

3.2目标化合物的合成

第4章新化合物的药理筛选

4.1实验原理

4.2实验步骤

4.3实验结果

第5章结果与讨论

5.1工艺路线的讨论

5.2实验方法的讨论

5.3新化合物的药理筛选的结果的讨论

第6章合成实验及结构表征

6.1仪器及试剂

6.2中间体的合成实验及结构表征

6.3新化合物的合成实验及结构表征

致 谢

参考文献

附录A 新化合物14-27的结构图谱

攻读学位期间的研究成果