预存rtA181位点突变慢性乙型肝炎患者临床特点分析及抗病毒疗效探讨

摘要

目的：
　　明确在未经核苷（酸）类似物（nucleoside/nucleotide analogues，NAs）抗病毒治疗的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者中，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）逆转录酶（reverse transcriptase，RT）区的第181位氨基酸位点（rtA181）突变的检出率，并探讨该患者的临床特点，前瞻性观察其抗乙肝病毒治疗的效果及预后。
　　方法：
　　选择未经NAs抗病毒治疗的CHB患者入组，入组后对其进行个体化抗乙肝病毒治疗。分别在入组后的第0、3、6、9、12、15、18、21、24、27、30个月时，采用Sanger测序法，检测患者血清中HBV RT区公认的10个耐药位点，包括rtA181位点。同时对Sanger测序法检测出存在rtA181位点突变的患者进行随访，进一步使用探针捕获测序法对其血清中的HBV进行测序。在抗病毒治疗过程中，动态监测患者血清中HBV DNA水平、HBV血清学标志物等，通过长期随访，评估患者治疗效果及预后。
　　结果：
　　1）HBV RT区耐药位点突变的检出率：共有233例符合条件的患合入组，71.7％(167/233)患者感染的HBV为B基因型，28.3%(66/233)为C基因型，共有8例患者检测出预存HBV RT区耐药位点突变，其中以rtA181T位点突变为主。检测出的HBV预存耐药位点突变分别为rtA181T(5/233,2.15%), rtM204V/I(2/233,0.86%)和rtL80V(1/233,0.43%)。
　　2）预存HBV rtA181位点突变患者的临床特点：5例预存rtA181突变的患者均为 HBeAg阳性及 HBV C基因型，HBV DNA水平范围为4.82至8.26 log10IU/ml；HBsAg定量范围为3.03至4.34 log10IU/ml。按是否存在预存rtA181位点突变，将患者分为两组发现，C基因型的HBV发生预存rtA181T突变的概率高于B基因型，差异有统计学意义（p<0.05）；而性别、HBeAg状态、HBV感染家族史、肝硬化等在两组中差异无统计学意义（p>0.05）。发生预存 HBV rtA181T突变的CHB患者血清中的HBV DNA、HBsAg定量水平并未见明显下降。
　　3）HBV探针捕获测序：在宿主体内rtA181T突变株常常与无该位点突变病毒株共存，经抗病毒治疗后，rtA181T突变株占病毒总数的百分比呈动态变化。
　　4）预存rtA181位点突变的患者经过抗病毒治疗后，有2例患者达病毒学应答，另外2例患者HBV DNA水平有所下降，但未达病毒学应答。
　　5）在抗乙肝病毒治疗过程中，新出现5例患者发生HBV rtA181位点突变，分别为rtA181T+rtN236T、rtA181T、rtA181V、rtA181T、rtA181T。经过个体化的加用其他NAs或继续维持ETV治疗，5例患者均达到病毒学应答。
　　6）严重的肝脏疾病：1例预存rtA181T突变患者在抗病毒治疗后HBV DNA水平逐渐下降，在随访至24个月时，被诊断为原发性肝癌（ hepatocellular carcinoma，HCC）。
　　结论：
　　在未经NAs抗病毒治疗的CHB患者中，HBV rtA181位点突变有一定的检出率。与HBV B基因型相比，C基因型可能更容易发生rtA181位点突变。然而目前对于存在rtA181位点突变的CHB患者的治疗效果及预后仍需进一步深入探讨。

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第1章 引言

1.1 HBV rtA181位点突变概述

1.2 rtA181位点突变降低HBV对NAs的敏感性

1.3 HBV rtA181位点突变影响病毒的生物学特性

1.4 HBV预存耐药位点突变

第2章 实验材料与方法

2.1 材料

2.2 方法

第3章 结果

3.1 入组人群的临床特点

3.2 预存rtA181位点突变的检出率

3.3 预存rtA181位点突变患者的临床特点

3.4 预存rtA181位点突变患者的抗病毒治疗效果

3.5 HBV探针捕获测序

3.6 治疗过程中新出现的rtA181位点突变

3.7 严重的肝病事件

第4章 讨论

4.1 预存HBV rtA181位点突变的检出率

4.2 HBV基因型与rtA181位点突变的关系

4.3 rtA181位点突变对HBV病毒学特性的影响

4.4 rtA181位点突变患者的抗病毒治疗效果

4.5 HBV rtA181位点突变与疾病进展

第5章 结论与展望

致谢

参考文献

综述:乙型肝炎病毒rtA181位点突变的临床研究进展