盐酸特比萘芬片在犬体内的药动学及绝对生物利用度研究

摘要

盐酸特比萘芬是第二代丙烯胺类广谱抗真菌药，具有抗真菌机制明确、抗真菌谱广、疗效确切、剂型多、适用性广等特点，目前已在人医临床广泛应用，但在动物方面的研究仍较少。本试验旨在通过对犬进行盐酸特比萘芬注射液注射和盐酸特比萘芬片口服给药，以获得相关药动学参数，了解特比萘芬在犬体内的药代动力学过程及绝对生物利用度，为兽医临床制定合理的给药方案及有效降低不良反应，提供理论依据。
　　8只体重较一致的健康比格犬采用交叉试验设计，随机分为两组，每组4只（公母各半）。第一阶段，第一组犬单剂量(5 mg/kg bw)静脉注射2％盐酸特比萘芬注射液，第二组犬单剂量(20 mg/kg bw)口服盐酸特比萘芬片;第二阶段，第一组犬单剂量(20 mg/kgbw)口服盐酸特比萘芬片，第二组犬单剂量（5 mg/kg bw）静脉注射2％盐酸特比萘芬注射液，两阶段洗脱期为2周。另设一平行较低剂量口服给药组，即8只犬单剂量(10 mg/kgbw)口服盐酸特比萘芬片。给药后按预定时间采集血样。血浆中特比萘芬含量采用高效液相色谱串联二极管阵列检测器(HPLC-DAD)进行检测分析，流动相为甲醇-0.1％磷酸水溶液(59∶41，V/V)。外标法定量。特比萘芬的实测血药浓度-时间数据采用WinNonlin5.2版药动学分析软件计算药代动力学参数。
　　单剂量(5mg/kg bw)静脉注射2％盐酸特比萘芬注射液后，特比萘芬在犬体内的平均消除半衰期(T1/2)约为15.16 h，平均滞留时间(MRT)约为2.44 h，药物从零时间至24 h的平均药时曲线下面积(AUC0～24h)约为1.80μg·h/mL，平均表观分布容积(Vd)约为49.78L/kg，平均血浆清除率(CL)约为2.42 L/(kg·h)。犬单剂量10 mg//kg bw和20 mg/kg bw口服盐酸特比萘芬片后，特比萘芬在犬体内T1/2分别为19.25和18.15 h，平均达峰时间(Tmax)分别为1.69和1.88h，平均达峰浓度(Cmax)分别为0.16和0.32μg/mL，MRT分别为5.22和5.02 h;AUC0～24 h分别为0.62和1.09μg·h/mL;按AUC0～24 h估算，平均绝对生物利用度(F0～24 h)分别为17.08％和16.59％。
　　结果表明，特比萘芬在犬体内分布广泛，消除缓慢;犬口服盐酸特比萘芬片吸收迅速，但吸收不完全;犬单剂量10 mg//kg bw和20 mg/kg bw口服盐酸特比萘芬片，达峰时间、消除半衰期、平均滞留时间和生物利用度均无显著差异，但达峰浓度和药时曲线下面积成比例增加，具剂量相关性。

目录

摘要

符号说明

第一章 文献综述

1 犬真菌性皮肤病

1．1 犬常见真菌性皮肤病分类

1．2 抗真菌药的分类及作用机制

2 盐酸特比萘芬研究进展

2．1 理化性质

2．2 作用机理

2．3 体外抗真菌活性

2．4 临床前安全性评价

2．5 靶动物安全性

2．6 不良反应

2．7 检测方法

2．8 药物代谢动力学

2．9 特比萘芬的临床应用

3 本研究目的与意义

第二章 犬血浆中特比萘芬HPLC测定方法的建立

1 材料

1．1 仪器及设备

1．2 对照品

1．3 试剂

1．4 试液的配制

2 血浆中特比萘芬含量的HPLC检测方法

2．1 血浆样品预处理

2．2 色谱条件

2．3 测定法

2．4 检测限(LOD)和定量限(LOQ)的测定

2．6 准确度的测定

2．7 精密度的测定

2．8 特比萘芬的稳定性考察

3 结果

3．1 色谱行为

3．2 检测限和定量限

3．3 标准曲线及线性范围

3．4 准确度

3．5 精密度

3．6 特比萘芬的稳定性考察

4 讨论

4．1 提取条件的优化

4．2 色谱条件的优化

4 小结

第三章 盐酸特比萘芬片在犬体内的药动学研究

1 材料

1．1 仪器设备

1．2 试剂

1．3 药品

1．4 试验动物

2 方法

2．1 实验设计与给药方案

2．2 血样采集及保存

2．3 给药后血浆样品中特比萘芬血药浓度的测定

2．4 数据分析处理

2．5 绝对生物利用度的计算

3 结果

3．1 口服和静脉注射一般临床观察结果

3．2 色谱图

3．3 血药浓度及药动学特征

4 讨论

4．1 犬单剂量静脉注射盐酸特比萘芬溶液后的药动学特征

4．2 犬单剂量口服盐酸特比萘芬片后的药动学特征

4．3 盐酸特比萘芬片在犬的临床推荐给药方案

5 小结

全文结论

参考文献

致谢

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