δ阿片受体激动剂DADLE对脓毒症大鼠脏器功能和血流动力学的影响

摘要

第一部分
　　 δ阿片受体激动剂DADLE对脓毒症大鼠脏器功能的影响
　　 目的：探讨δ阿片受体激动剂DADLE对脓毒症大鼠脏器功能保护作用及其可能机制。
　　 方法：Sprague-Dawley（SD）大鼠72只，随机分为假手术组（sham-operated group，SHAM组）、脓毒症组（sepsis group，SEP组）和DADLE处理组（DADLE-treated group，DADLE组），每组24只。SHAM组打开腹腔后关闭，SEP组采用盲肠结扎穿孔（cecal ligation and puncture，CLP）法建立脓毒症模型，DADLE组在制作脓毒症模型后即静脉注射5mg/kg的DALDE。以上各组分别在建模后2h、6h和10h检测下述指标：1.动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）和二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）；肺组织中脂质过氧化指标丙二醛（malondialdehyde，MDA）和髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）及肺湿/干重比（wet weight/dry weight，W/D）。2.静脉血血清中心肌损伤指标肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）和肌酸激酶同工酶MB（creatine kinase MB isoenzyme，CK-MB）。3.肾功能指标尿素氮（urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）和β2-微球蛋白（β2 microglobulin，β2-MG）。4.血清中肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）和白介素6（interleukin6，IL-6）。5.肺、心和肾组织中的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）含量，光镜观察上述脏器的病理学变化。
　　 结果：1.与SHAM组比较，PaO2和PaCO2在6h和10h，SEP组和DADLE组均显著下降（P<0.01），DADLE组显著高于SEP组（P<0.01）；与SHAM组比较，SEP组和DADLE组大鼠肺组织MDA、MPO含量及W/D均显著升高（P<0.01），DADLE组均显著低于SEP组（P<0.01）。2.与SHAM组比较，SEP组和DADLE组血清中cTnt和CK-MB均显著升高（P<0.01），而DADLE组较脓毒症组均显著降低（P<0.01）。3.DADLE组BUN和Cr分别在6h和10h比SEP组有显著降低（P<0.01），与SEP组比较，DADLE组血β2-MG在各时间点均显著降低（P<0.01）。4.与SHAM组比较，SEP组和DADLE组在各时间点TNF-α和IL-6均升高，DADLE组低于SEP组，三组间有显著性差异（P<0.01）。5.与SHAM组比较，SEP组和DADLE组肺、心和肾组织的ATP在6h和10h均显著降低（P<0.01），而DADLE组高于SEP组（P<0.05）。光镜下观察SEP组和DADLE组均有心、肺和肾组织不同程度的细胞损伤、炎症细胞浸润和间质水肿等改变；与SEP组相比，DADLIE组各种改变均较轻。
　　 结论：DADLE可以减轻大鼠脓毒症时的低氧血症、肺水肿及肺脂质过氧化水平，减少心肌细胞渗出，改善肾功能。其机制可能为通过降低促炎因子水平，减轻内源性炎症介质的瀑布样反应，同时缓解了脓毒症时肺、心和肾组织中ATP的下降，以减轻肺、心和肾组织的细胞损伤、炎症细胞浸润和间质水肿等，使脓毒症时重要脏器得到保护。
　　 第二部分
　　 δ阿片受体激动剂DADLE对脓毒症大鼠血流动力学和氧代谢的影响
　　 目的：探讨δ阿片受体激动剂DADLE对脓毒症大鼠血流动力学和氧代谢的影响及其机制。
　　 方法：SD大鼠80只，随机分为假手术组（SHAM组）、脓毒症组（SEP组）、DADLE预处理组（DADLE-pretreated group，D-PRE组）和制模后DADLE给药组（DADLE-postprocessed group，D-POST组），每组20只。采用CLP法建立脓毒症模型，SHAM组和SEP组同第一部分，D-PRE组在制作脓毒症模型前半小时静脉注射5mg/kg的DALDE，D-POST组在制作脓毒症模型后立即静脉注射5mg/kg的DALDE。对各组大鼠血流动力学和氧代谢检测指标如下：1.在制模前0h、制模后2h、4h和6h，分别测动脉收缩压（systolic arterial pressure，SAP）、动脉舒张压（diastolic arterial pressure，DAP）、平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）和左心室收缩压（left ventricular systolic pressure，LVSP）以及左心室压力最大上升（+）/下降（-）速率（maximal rise/fall rate of left ventricular pressure，±dp/dtmax）的变化。2.在6h各组处死10只大鼠，检测左室心肌组织中ATP、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）和单磷酸腺苷（adenosine-5'-monophosphate，AMP）含量。3.静脉血cTnT和CK-MB。4.动、静脉血气分析，计算氧摄取率。5.每组剩余的10只大鼠用于观察24h的死亡率。
　　 结果：1.与SHAM组比较，SEP组、D-PRE组和D-POST组MAP在2h显著升高（P<0.01）；在6h D-PRE组高于SEP组（P<0.05）。与SHAM组比较，SEP组、D-PRE组和D-POST组LVSP在2h显著升高（P<0.01）；D-PRE组和D-POST组在4h高于SEP组（P<0.05）。与SHAM组比较，从2h起，SEP组、D-PRE组和D-POST组的±dp/dtmax的绝对值均显著升高（P<0.01），后逐渐降低；SEP组、D-PRE组和D-POST组三组间在各时间点均无统计学差异（P>0.05）。2.与SHAM组比较，SEP组、D-PRE组和D-POST组心肌ATP显著降低（P<0.01），ADP和AMP显著升高（P<0.01）；与SEP组比较，D-PRE组和D-POST组ATP显著升高（P<0.01），而ADP和AMP均降低（P<0.05）。3.与SHAM组比较，SEP组、D-PRE组和D-POST组cTnt和CK-MB含量均显著升高（P<0.01）；D-PRE组和D-POST组显著低于SEP组（P<0.01）。4.与SHAM组比较，SEP组、D-PRE组和D-POST组氧摄取率降低（P<0.05）；D-PRE组和D-POST组高于SEP组（P<0.05）；D-PRE组与D-POST组氧摄取率差异无显著性（P>0.05）。5.24h大鼠死亡率SHAM组为0，SEP组为60％，D-PRE组和D-POST组均为40％，与SEP组比较，D-PRE组和D-POST组死亡率显著降低（P<0.01）。
　　 结论：DADLE不能明显改善脓毒症大鼠的心肌收缩和舒张功能，但可以部分改善微循环血流量，显著增加氧摄取率，从而减少脓毒症大鼠的24h死亡率。其机制可能与减少心肌组织中ATP的下降，缓解ADP和AMP的升高，减少心肌细胞渗出有关。

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前 言

第一部分 δ阿片受体激动剂DADLE对脓毒症大鼠脏器功能的影响

材料与方法

结 果

讨论

第二部分 δ阿片受体激动剂DADLE对脓毒症大鼠血流动力学和氧代谢的影响

材料与方法

结 果

讨论

小 结

参考文献

综述：δ阿片受体及其阿片肽对机体的影响

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