一种新型抗丙肝药Simeprevir的重要中间体Vinyl-ACCA的合成路线研究

摘要

化合物(1R,2S)-1-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-乙烯基-环丙烷甲酸甲酯（Vinyl-ACCA)是具有抗丙肝活性的蛋白酶抑制剂这一类化合物的药效基团，如丙肝治疗药物Simeprevir，该药物由强生公司开发并于2013年10月经FDA批准上市，2014年第一季度的销售额为354万美元。本论文就合成该药物的重要中间体(1R,2S)-1-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-乙烯基-环丙烷甲酸甲酯（Vinyl-ACCA）的合成进行相关的研究和改进。
　　本文计划通过设计新的简洁路线，并对其进行优化以适合放大生产，比现有的工艺路线更具有生产优势，但在其实施的过程中，由于遇到不可预料的化学问题，该计划没有实现，最后以勃林格殷格翰公司提供的专利路线为基础，对其进行验证和分析，通过对保护基团的更改（用二苯甲酮替代苯甲醛），使其反应操作更为简便；在相同的反应效果下，使用价格更为低廉的原料；并对关键步骤进行优化，使后处理大大简化，缩短后处理时间；同时在酶水解这一步通过酶的套用，提高了酶的利用率，降低对环境的污染；经过这一系列的改进，路线收率相比文献提高8％，生产总成本降低30%~40%，对生产放大来说意义重大，从工艺的角度来讲，也是一个不小的改进和进步。

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第一章 前 言

(一) 丙肝概述

1.1传播途径：

1.2治疗现状

（二） NS3/4A抑制剂的关键中间体——Vinyl-ACCA

（三）已报道的Vinyl-ACCA合成路线

3.1已报道的Vinyl-ACCA合成路线一

3.2已报道的Vinyl-ACCA合成路线二

第二章 研究方案与实验结果

（一）研究方向分析

（二）研究计划：

2.1方向一的研究

2.2方向二的研究

第三章 实验操作

（一）方向一的研究

（二） 方向二的研究：

2.1 路线二的小试重复实验

2.2 工艺优化路线的小试实验（仅更换保护基团，其余按文献不变）

2.3 工艺优化路线的小试实验（全面优化后的小试）

2.4 工艺优化路线的公斤级放大实验

第四章 小结与讨论

参考文献

致谢

实验图谱