美罗培南在脓毒症大鼠常规剂量传统输注方式给药方案下不同靶部位的PK/PD研究

摘要

目的：利用微透析技术及蒙特卡洛模拟研究美罗培南在脓毒症大鼠常规剂量传统输注方式给药方案下不同靶部位的PK/PD。
　　方法：首先，对微透析线性探针及血管探针进行体内外校正；然后，采用 CLP方法制备不同程度（轻度、中度、重度）的脓毒症大鼠模型，通过造模后不同时间点采血确定给药时间；最后，利用校正好的探针研究美罗培南在中度脓毒症大鼠常规剂量传统输注方式给药方案下不同靶部位的药物浓度-时间曲线，使用 WinNonlin软件计算美罗培南的药动学参数，应用上述药动学参数，利用蒙特卡洛模拟得出美罗培南在脓毒症大鼠常规剂量传统输注方式给药方案下不同靶部位在特定 MIC值的％T>MIC、Cmax>MIC、PTA等药效学参数。
　　结果：
　　1、对于本实验中使用WinNonlin5．2软件模拟得出的脓毒症大鼠和正常大鼠相同靶部位的药动学参数进行统计学分析，肺部Vd脓毒症>Vd正常，血浆Vd脓毒症>Vd正常、CL脓毒症>CL正常，皮下CL脓毒症>CL正常、骨骼肌Vd脓毒症>Vd正常，上述差异有统计学意义，其他脓毒症大鼠和正常大鼠相同靶部位的药动学参数之间的差异无统计学意义。对于脓毒症大鼠和正常大鼠不同靶部位之间的药动学参数分别进行统计学分析，除了脓毒症大鼠CL肺>CL血、CL肺>CL肌差异有统计学意义，脓毒症大鼠其余药动学参数和正常大鼠的上述药动学参数在各靶部位的分布差异均无统计学意义。
　　2、对于本实验中使用WinNonlin5．2软件模拟得出的脓毒症大鼠和正常大鼠之间相同靶部位（肺、皮下、骨骼肌）fT进行统计学分析，差异均无统计学意义，提示脓毒症并未改变靶组织的组织穿透力。对于脓毒症大鼠和正常大鼠不同靶部位（肺、皮下、骨骼肌）的fT分别进行统计学分析，正常大鼠骨骼肌组织fT>皮下组织fT，脓毒症大鼠骨骼肌fT>肺fT、骨骼肌组织fT>皮下组织fT，差异有统计学意义。
　　3、常规剂量传统输注方式给药，正常大鼠四个靶部位在特定 MIC值（0.5、1、2、4）下（%T>MIC）≥40的达标概率，除了MIC=0.5mg/L时血浆和骨骼肌组织的达标概率能达到40%，其余均在40%以下；对于脓毒症大鼠四个靶部位在特定 MIC值（0.5、1、2、4）下的（%T>MIC）≥40的达标概率均低于40%。对于正常大鼠和脓毒症大鼠的Cmax/MIC比值均很高，并且（Cmax/MIC）≥4能达到100%的概率。
　　结论：
　　1、微透析技术可以用来研究脓毒症大鼠不同靶部位药物的PK/PD。
　　2、脓毒症改变了大鼠不同靶部位的药动学参数（Vd、CL）及组织穿透力，差异有统计学意义，不能简单的用正常机体的药物研究来代表患病机体的药物研究。
　　3、美罗培南常规剂量传统输注方式给药，脓毒症大鼠不同靶部位对特定MIC值达不到最优PTA，应该优化给药方案即增加给药剂量、增加给药次数或延长给药时间以达到有效的临床效果。

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引言

微透析探针的体外校正

一、实验材料

二、线性探针的体外校正

三、血管探针的体外校正

四、讨论

微透析探针的体内校正

一、实验材料

二、实验步骤

三、实验结果

四、讨论

美罗培南传统输注方式在大鼠体内的PK/PD研究

一、实验材料

二、实验前准备

三、实验步骤

四、实验结果

五、WinNonlin模拟药动学参数

六、蒙特卡洛模拟药效学参数

七、讨论

结论

参考文献

综述:脓毒症实验动物模型的研究进展

攻读学位期间公开发表的论文

中英文对照缩略词表

WinNonlin操作步骤

蒙特卡洛模拟步骤

致谢