伊维菌素固体脂质纳米粒的研制及透皮性能初步研究

摘要

伊维菌素作为抗寄生虫药已得到广泛应用，但对伊维菌素的不合理应用而引起动物中毒事件频发。伊维菌素一旦中毒，则无特效解毒剂。与经口给药和非肠道给药方式相比，经皮给药可有效降低药物副作用，减少机体应激，避免肝脏“首过效应”，给药方式简单，大大减少了劳动力的投入等优点。固体脂质纳米粒作为经皮给药的良好载体，可有效增加药物经皮渗透量，增强治疗效果。鉴于此，本试验采用高剪切超声法，制备经皮给药的伊维菌素固体脂质纳米粒制剂(IVM-SLNs)，并对其理化性质、稳定性、包封率、体外释放及离体透皮效果进行考察。
　　首先，通过筛选具有良好相容性固体脂质及乳化剂，将水难溶性的伊维菌素溶解于油相，经剪切、超声处理等一系列步骤，制备出可以负载2.91％～11.99％伊维菌素固体脂质纳米粒(IVM-SLNs)。
　　然后，对优化配方的粒径、多分散指数、zeta电位值、粒子形态学(TEM)进行表征;采用差示扫描量热法(DSC)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)等常用物理分析手段，对其分子内部构造进行分析评价;同时考察了IVM-SLNs的物理稳定性，如pH稳定性、静置稳定性、离心或稀释稳定性等，并应用冷冻干燥技术制备出IVM-SLNs冻干粉，从而加强其储存稳定性。结果显示，制备的IVM-SLNs在透射扫描电镜下呈规则椭圆球形态;其平均粒径、多分散指数和zeta电位分别为(312.8±2.40)nm、(0.082±0.005)、（-30.5±1.51）mV;分析DSC曲线可知药物在该载体中以非结晶形式存在;FT-IR中特征波长的变化说明药物与载体之间以氢键连接形成稳定聚合物;对样品静置稳定性考察发现，在4℃储存31天，未出现沉淀、黏壁或分层现象，且粒径也未见显著增大，说明该样品稳定性良好;pH稳定性考察发现体系在偏酸性环境下较稳定;另外，IVM-SLNs的离心或稀释稳定性良好。
　　进一步建立高效液相色谱法(HPLC)检测样品的载药量及包封率。分别采用了改良超滤离心法对脂质与药物进行分离测定游离药物含量，表面活性剂乳化法测定载体药物总含量。结果表明，IVM-SLNs的包封率可达（98.48％±0.052％），载药量为(11.99％±0.13％)。在优化色谱条件下，伊维菌素与辅料及溶剂峰均得到良好分离，伊维菌素在0.05～100μg/mL浓度范围内线性关系良好(r=9998，n=3)，该方法准确可靠，简单迅速，可用于检测IVM-SLNs的载药量及包封率。
　　最后，利用动态透析技术考察其体外释药行为，并采用改良Franz扩散池透皮法比较了IVM-SLNs与市售皮肤涂剂的经皮渗透性能。体外释放结果显示，48 h内 IVM-SLNs累积释放百分率为56.95±0.38％，与伊维菌素原料药（89.51±1.27）％相比缓释效果良好; IVM-SLNs及市售伊维菌素透皮剂透过量分别为（46.67±1.57）μg/cm2、（27.62±2.27）.μg/cm2，与市售伊维菌素透皮剂相比，24h内IVM-SLNs累积透过率显著增加(P＜0.05，n=3)。
　　综上结果，本实验室制备的SLNs是伊维菌素透皮吸收的良好载体，其处方工艺与质量指标均较好，所研制的IVM-SLNs是具有应用前景的新型经皮控释制剂。

目录

声明

摘要

符号及缩略语

引言

第一章 文献综述

1．纳米技术在临床中的应用

2．纳米载体系统概述

2．1 常见纳米载体类型

2．2 固体脂质纳米粒的常用制备方法

3．伊维菌素概述

3．1 伊维菌素的构效关系及性状

3．2 伊维菌素药效学

3．3 伊维菌素剂型研究现状

4．固体脂质纳米粒在经皮给药系统中的优势

5．主要研究内容

参考文献

第二章 伊维菌素固体脂质纳米粒的制备与表征

1．材料与方法

1．1 材料

1．2 方法

2 结果

2．1 IVM-SLNs的制备

2．2 IVM-SLNs冻干粉的制备

2．3 IVM-SLNs的表征

2．4 稳定性考察

3 讨论

参考文献

第三章 高效液相色谱法测定IVM-SLNs载药量及包封率

1．1 材料

1．2 方法

1．3 数据处理

2 结果

2．1 伊维菌素色谱检测方法的建立

2．2 IVM-SLNs载药量测定结果

2．3 超滤离心法影响因素考察

2．4 包封率的测定结果

3 讨论

参考文献

第四章 IVM-SLNs的体外释放及离体透皮吸收评价

1．1 材料

1．2 方法

2 结果

2．1 HPLC检测方法建立

2．2 IVM-SLNs体外释放结果

2．3 体外透皮试验结果

3 讨论

参考文献

全文结论

攻读硕士期间发表的论文

致谢